RANKL

O nivel de expresión de RANKL non se correlaciona linearmente co efecto deste ligando. Unha alta expresión proteica de RANKL detéctase comunmente nos pulmóns, timo e ganglios linfáticos. Unha expresión proteica baixa de RANKL atópase na medula ósea, o estómago, sangue periférico, bazo, placenta, leucocitos, corazón, tiroide e músculo esquelético. Aínda que a medula ósea expresa baixos niveis de RANKL, RANKL xoga unha función esencial para un adecuado metabolismo óseo. Esta molécula que se une á superficie celular (tamén chamada CD254), que se encontra nos osteoblastos, serve para activar os osteoclastos, que son fundamentais para a resorción ósea. A actividade dos osteoclastos desencadéase por medio do RANKL unido á superficie dos osteoblastos activando o receptor RANK da superficie dos osteoclastos. Estudos recentes suxiren que nos ósos posnatais, o osteocito é a principal fonte de RANKL para regular a remodelación ósea. O RANKL derivado doutros tipos celulares contribúe á perda de óso en condicións que impliquen inflamación como a atrite reumatoide e nas lesións líticas causadas polo cancro, como no mieloma múltiple.

RANKL pode expresarse en tres formas moleculares diferentes que poden consistir en: (1) unha proteína transmembrana trímera, (2) unha forma segregada primaria, e (3) un ectodominio truncado. RANKL identifícase como parte da familia do TNF; RANKL categorízase especificamente como TNFSF11, un membro da superfamilia do ligando do TNF. O RANKL está composto porf 314 aminoácidos e o seu xene, tal como foi descrito orixinalmente, contén 5 exóns. O exón 1 codifica os dominios proteicos transmembrana e intracelular e os exóns 2-5 codifican os dominios extracelulares. Os dominios extracelulares de RANKL son similares aos doutros membros da familia do TNF en canto á súa homoloxía estrutural e poden cortarse da superficie celular. Aínda que a función e importancia da proteína AKAP11 non se coñece actualmente, esta proteína está inmediatamente augas arriba na vía de RANKL en todas as especies que teñen un xene de RANKL. A situación augas arriba da vía de AKAP11 pode suxerir que hai un complexo proceso regulador que controla o nivel de expresión de RANKL.

RANKL é membro da familia de citocinas do factor de necrose tumoral (TNF), únese a RANK en células da liñaxe mieloide e funciona como un factor clave para a diferenciación e activación dos osteoclastos. RANKL pode tamén unirse á osteoprotexerina, unha proteína segregda principalmente polas células da liñaxe dos osteoblastos, que é un potente inhibidor da formación de osteoclastos ao impedir a unión de RANKL a RANK. RANKL tamén ten unha función no sistema inmunitario, onde o expresan as células T colaboradoras e pénsase que está implicada na maduración das células dendríticas. Esta proteína é un factor de supervivencia para as células dendríticas e intervén na regulación das respostas inmunitarias dependentes de células T. A activación de células T induce a expresión deste xene e leva a un incremento da osteoclastoxénese e perda de óso. Esta proteína activa a quinase antiapoptótica AKT/PKB por medio dun complexo de sinalización que implica a quinase SRC e o factor 6 asociado ao receptor do factor de necrose tumoral (TRAF6), o cal indica que esta proteína pode ter un papel na regulación da apoptose celular.

A disrupción dirixida a diana do xene relacionado de ratos causa unha grave osteopetrose e unha falta de osteoclastos. Os ratos deficientes, cunha activación de RANKL ou o seu receptor RANK, mostran defectos na diferenciación temperán dos linfocitos B e T e non poden formar as estruturas mamarias lóbulo-alveolares durante o embarazo. Observouse que durante o embarazo, a sinalización de RANK-RANKL xogaba un papel esencial na regulación da liberación de calcio do esqueleto; contribuíndo á resposta hormonal que estimula a proliferación das células mamarias. Finalmente, a incorrecta formación de estruturas mamarias lóbulo-alveolares ten como resultado a morte do feto. As persoas que sofren de osteoporose adoitan ter un defecto cardiovascular, como a insuficiencia cardíaca. Algúns estudos suxiren que como a vía de RANK-RANKL regula a liberación e homeostase do calcio, o sinal de RANK-RANKL podería invertidamente afectar ao sistema cardiovascular; así, sería unha explicación para a correlación positiva entre a osteoporose e as deficiencias cardiovasculares.

Os tumores primarios crean frecuentemente metástases no óso. Os cancros de mama e próstata tipicamente teñen unha maior probabilidade de inducir cancros secundarios no óso. A teoría da semente e a terra de Stephen Paget suxire que o microambiente que hai no óso crea unha ‘terreo’ suficiente para a instalación e crecemento dos tumores secundarios. Algúns estudos indican que a expresión de RANKL permite as condicións microambientais suficientes para influír na migración da célula canceríxena (como na leucemia linfocítica crónica e no mieloma múltiple). En pacientes con mieloma múltiple, a actividade de RANKL está xeralmente moi aumentada. De feito, informouse que a expresión en superficie de RANKL e a expresión de RANKL segregado están incrementadas, nun 80% e 50%, respectivamente. Por tanto, RANKL considérase un sinal regulador clave para a perda de tecido óseo inducido polo cancro.

Segundo a hipótese do círculo vicioso, unha vez que as células de tumores secundarios migraron ao óso, a célula tumoral segrega citocinas e factores de crecemento que poden actuar sobre as células da liñaxe dos osteoblastos. Como os osteoblastos controlan a regulación de RANKL, a estimulación por medio de citocinas e factores de crecemento estimulará despois os osteoblastos para que incrementen a expresión de RANKL, a miúdo mentres simultaneamente reducen a formación de óso. A frecuencia e actividade de osteoclastos mediada por RANKL á súa vez incrementa a secreción de factores de crecemento ou factores derivados de matriz, que poden finalmente incrementar o crecemento tumoral e a actividade destrutiva de óso.

RANKL, por medio da súa capacidade de estimular a formación e actividade dos osteoclastos, é un mediador fundamental da resorción ósea e da densidade ósea global. A sobreprodución de RANKL está implicada en diversas doenzas óseas dexenerativas, como a artrite reumatoide e a artrite psoriática. Ademais das enfermidades óseas dexenerativas, as metástases óseas poden tamén inducir dor e outras complicaións anormais que poden reducir significativamente a calidade de vida dun paciente de cancro. Algúns exemplos destas complicacións son: hipercalcemia, fracturas patolóxicas e compresión da medula espiñal. Algúns descubrimentos realizados parecen indicar que algunhas células cancerosas, e especialmente células de cancro de próstata, poden activar un incremento na remodelación e finalmente un incremento da produción global de óso. Este incremento fai aumentar o crecemento global do óso metastatizado. O control global da remodelación do óso está regulada pola unión de RANKL ao seu receptor ou ao seu receptor reclamo, que respectivamente, son RANK e OPG.

Denosumab

Denosumab é un anticorpo monoclonal totalmente humano aprobado pola FDA nortemericana para RANKL e durante os ensaios preclínicos foi utilizado primeiramente para tratar pacientes posmenopáusicas con osteoporose. Na terceira etapa dos ensaios clónicos da FDA do denosumab, observouse que: (1) diminuía a substitución do tecido óseo, (2) reducía fracturas na poboación con osteoporose posmenopáusica, e (3) incrementaba a densidade mineral ósea. O anticorpo antiRANKL, denosumab, tamén foi aprobado para o seu uso no cancro, e nesas indicacións, denomínase Xgeva. Tanto no cancro de próstata coma no de mama o denosumab reduce a perda de óso inducida polo tratamento do cancro.

Cancro de próstata

O ensaio sobre o cancro de próstata HALT (tamén coñecido como NCT00089674) incluíu 1468 pacientes de cancro de próstata metastático que estaban recibindo terapia de deprivación de andróxenos. Os pacientes seleccionados aleatoriamente recibiron ou ben 60 mg de denosumab ou ben suplementos de calcio e vitamina D. Isto fíxose para medir a efectividade da perda de óso indicuda polo tratamento preventivo. Os pacientes que recibiron 60 mg de denosumab mostraron un incremento do +5,6% na densidade mineral e unha diminución do 1,5% na taxa de fracturas óseas.

Outro ensaio clínico (NCT00321620) pretende determinar a seguridade e efectividade de usar denosumab en comparación co ácido zoledrónico. Neste ensaio utilizáronse 1901 pacientes de cancro de próstata metastático que tamén padecían outras complicacións de doenzas óseas. De novo, os pacientes foron aleatorizados e a algúns administróuselles 120 mg de denosumab ou ben 4 mg de ácido zoledrónico. Os pacientes aos que se lles deu 120 mg de denosumab (en comparación cos que recibiran 4 mg de ácido zoledrónico) mostraron un maior incremento da hipocalcemia, unha maior resistencia aos marcadores de substitución ósea uNTx, un atraso na resposta en fracturas patolóxicas e compresión da medula espiñal. Porén, as taxas de supervivencia de ambos os grupos clínicos eran comparables.

Cancro de mama

Os pacientes de cancro de mama positivos para o receptor de hormonas teñen un aumento do risco de complicacións como osteopenia e osteoporose. Aproximadamente dous de cada tres pacientes de cancro de mama son positivos para o receptor de hormonas. Nos últimos anos, o denosumab foi utilizado en ensaios clínicos, principalmente nunha gran poboación afectada por complicacións óseas entre os que teñen cancro de mama.

No ensaio clínico HALT-BC (tamén chamado NCT00089661) participaron 252 pacientes. Ademais de recibiren suplementos de vitamina D e de calcio, á metade dos pacientes déuselles aleatoriamente 60 mg de denosumab mentres que á outra metade déuselles un placebo. Os pacientes que recibiron denosumab teñen un incremento de densidade mineral ósea na columna lumbar, unha diminución de marcadores de substitución do tecido, sen cambios significativos nas taxas de supervivencia.

O NCT00321464 foi outro ensaio controlado aleatorizado en fase III. Foi similar ao NCT00321620 (para a próstata), este ensaio mediu a seguridade e eficacia do denosumab fronte ao ácido zoledrónico. Ambos os grupos mostraron taxas de supervivencia e frecuencia de eventos adversos similares.

Mieloma múltiple

Os pacientes diagnosticados de mieloma múltiple teñen aproximadamente un 80-100% de posibilidades de desenvolver complicacións óseas debido a un incremento da actividade e/ou a formación de osteoclastos e unha diminución da actividade dos osteoblastos. O denosumab, que está na fase II de ensaios clínicos, diminúe os marcadores de substitución do tecido óseo ao bloquear a vía RANKL/RANK. Unha vez que se complete este ensaio, 1176 pacientes con mieloma múltiple ou con cancros avanzados entrarán na fase III de ensaios clínicos (coñecida como NCT00330759). O principal obxectivo do ensaio NCT00330759 era comparar os efectos en pacientes aos que se lles administraron 120 mg de denosumab en comparación con pacientes que recibiron 4 mg de ácido zoledrónico. Como resultado deste ensaio, durante un período dun mes, os pacientes que recibiron denosumab tiveron un incremento de fracturas patolóxicas e compresión da medula espiñal; porén, a medida que pasou o tempo comprobouse que o denosumab tiñan un atraso significativo das complicacións óseas. Tanto nos cancros de mama coma de próstata, os pacientes tanto do grupo que recibía denosumab coma os de ácido zoledrónico parecían ter eventos adversos e taxas de supervivencia comparables.

Acetato de medroxiproxesterona

As mulleres menopáusuicas adoitan ecibir terapias hormonais posmenopáusicas de varios tipos para previr a osteoporose e reducir os síntomas da menopausa. O acetato de medroxiproxesterona (MPA) é unha proxestina sintética e foi utilizada comunmente como contraceptivo ou como unha terapia hormonal para a endometriose ou a osteoporose. Estudos recentes indican que o uso desta substancia incrementa o risco dos pacientes de desenvolver cancro de mama debido a un incremento da expresión de RANKL. O acetato de medroxiproxesterona causa unha indución substancial de RANKL nas células epiteliais da glándula mamaria, mentres que a deleción de RANKL diminúe a incidencia do cancro de mama inducido polo acetato de medroxiproxesterona. Por tanto, a inhibición de RANKL ten un potencial na prevención e tratamento do cancro de mama.

Outros artigos

• RANK
• Osteoprotexerina
• Osteoinmunoloxía

Bibliografía

Ligazóns externas

• Vía de sinalización de RANKL
• RANKL Protein Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.

Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.