Klorfeniramin olarak da bilinen klorfenamin (KP, KPM), alerjik rinit (saman nezlesi) gibi alerjik durumların semptomlarını tedavi etmek için kullanılan bir antihistamindir. Oral (ağız yoluyla) alınır. İlaç iki saat içinde etkisini gösterir ve yaklaşık 4-6 saat sürer.
Yaygın yan etkiler uykululuk, huzursuzluk ve halsizliktir. Diğer yan etkiler ağız kuruluğu ve hırıltılı solunum olabilir. Birinci nesil bir antihistaminiktir ve H1 reseptörünü bloke ederek çalışır.
Klorfeniramin 1948 yılında patentlenmiş ve 1949 yılında tıbbi kullanıma girmiştir. Jenerik bir ilaç olarak ve reçetesiz olarak mevcuttur.
Tıbbi kullanımlar
Kombinasyon ürünleri
Klorfenamin genellikle hem antihistaminik hem de dekonjestan özelliklere sahip bir alerji ilacı oluşturmak için fenilpropanolamin ile birleştirilir, ancak fenilpropanolamin, çalışmaların genç kadınlarda inme riskini artırdığını göstermesinin ardından ABD'de artık mevcut değildir. Klorfenamin ise böyle bir risk olmaksızın piyasada bulunmaktadır.
Klorfenamin opioid hidrokodon ile kombine edilebilir. Klorfenamin/dihidrokodein hemen salınımlı şuruplar da pazarlanmaktadır. Antihistaminik, öksürüğün nedeninin alerji veya soğuk algınlığı olduğu durumlarda faydalıdır; aynı zamanda opioidlerin güçlendiricisidir ve belirli bir miktardaki ilacın tek başına öksürüğü, analjeziyi ve diğer etkileri daha fazla bastırmasını sağlar. Dünyanın çeşitli yerlerinde kodein ve klorfenamin içeren öksürük ve soğuk algınlığı preparatları mevcuttur.
Coricidin ilacında klorfenamin öksürük kesici dekstrometorfan ile kombine edilir. Cêgripe ilacında, klorfenamin analjezik parasetamol ile kombine edilir.
Yan etkiler
Yan etkiler arasında uyuşukluk, baş dönmesi, kafa karışıklığı, kabızlık, anksiyete, bulantı, bulanık görme, huzursuzluk, koordinasyonda azalma, ağız kuruluğu, sığ nefes alma, halüsinasyonlar, sinirlilik, hafıza veya konsantrasyon sorunları, kulak çınlaması ve idrar yapma sorunları yer alır.
Klorfenamin diğer birinci nesil antihistaminiklere göre daha az sedasyon oluşturur.
Alzheimer hastalığı ve diğer demans türlerinin gelişimini, antikolinerjik özellikleri nedeniyle klorfenamin ve diğer birinci nesil antihistaminiklerin "daha yüksek kümülatif" kullanımına bağlayan büyük bir çalışma, 65 yaş ve üzeri kişiler üzerinde yapılmıştır. Klorfenamin, uzmanlar tarafından yarı sübjektif bir ölçekte "yüksek yük" antikolinerjik olarak derecelendirilmiştir.
Farmakoloji
Farmakodinamik
| Site | Ki (nM) | Türler | Ref |
|---|---|---|---|
| SERT | 15,2 | İnsan | |
| NET | 1440 | İnsan | |
| DAT | 1060 | İnsan | |
| 5-HT2A | 3130 | Rat | |
| 5-HT2C | 3120 | Rat | |
| H1 | 2,5–3 | İnsan | |
| H2 | ND | ND | ND |
| H3 | >10.000 | Rat | |
| H4 | 2910 | İnsan | |
| M1 | 25.700 | İnsan | |
| M2 | 17.000 | İnsan | |
| M3 | 52.500 | İnsan | |
| M4 | 77.600 | İnsan | |
| M5 | 28.200 | İnsan | |
| hERG | 20.900 | İnsan | |
| Aksi belirtilmedikçe değerler Ki'dir. Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır. mAChR'ler ve hERG'deki değerler IC50'dir (nM). | |||
Klorfenamin öncelikle güçlü bir H1 antihistaminik olarak etki eder. Özellikle histamin H1 reseptörünün güçlü bir ters agonistidir. İlaç ayrıca muskarinik asetilkolin reseptörlerinin bir antagonisti olarak hareket ederek zayıf antikolinerjik aktiviteye sahip olarak da tanımlanır. Dekstrorotatör stereoizomeri olan deksklorfeniraminin insan beyin dokusunda H1 reseptörü için 15 nM ve muskarinik asetilkolin reseptörleri için 1.300 nM Kd değerlerine sahip olduğu bildirilmiştir. Kd değeri ne kadar küçükse ligandın hedefine bağlanma afinitesi o kadar büyüktür.
H1 reseptöründe ters agonist olarak hareket etmenin yanı sıra, klorfenaminin bir serotonin geri alım inhibitörü olarak hareket ettiği bulunmuştur (serotonin taşıyıcısı için Kd = 15,2 nM). Norepinefrin ve dopamin taşıyıcıları için sadece zayıf bir afiniteye sahiptir (sırasıyla Kd = 1,440 nM ve 1,060 nM). Benzer bir antihistaminik olan bromfeniramin, seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) zimelidinin keşfedilmesine yol açmıştır.
Bir çalışmada, deksklorfenaminin insan klonlanmış H1 reseptörü için 2,67 ila 4,81 nM Ki değerlerine sahip olduğu, levklorfenaminin ise bu reseptör için 211 ila 361 nM Ki değerlerine sahip olduğu bulunmuştur, bu da deksklorfenaminin aktif enantiyomer olduğunu göstermektedir. Başka bir çalışmada, deksklorfenaminin sıçan beyin dokusu kullanılarak muskarinik asetilkolin reseptörü için 20 ila 30 μM Ki değerine sahip olduğu, levklorfenaminin ise bu reseptör için 40 ila 50 μM Ki değerine sahip olduğu bulunmuştur, bu da her iki enantiyomerin de çok düşük afiniteye sahip olduğunu göstermektedir.
Farmakokinetik
Klorfenaminin eliminasyon yarı ömrü, klinik çalışmalarda tek bir dozu takiben yetişkinlerde 13,9 ile 43,4 saat arasında değişmektedir.
Kimya
Klorfenamin bir alkilamindir ve feniramin (Naphcon) ve fluorfeniramin, deksklorfenamin (Polaramin), bromfeniramin (Dimetapp), deksbromfeniramin (Drixoral), desklorfeniramin ve iyodofeniramin gibi halojenli türevlerini içeren bir dizi antihistaminin bir parçasıdır. Halojenli alkilamin antihistaminiklerin tümü optik izomerizm sergiler ve belirtilen ürünlerdeki klorfenamin rasemik klorfenamin maleat iken deksklorfenamin dekstroroter stereoizomerdir.
Sentez
Klorfenamin sentezi için birkaç patentli yöntem bulunmaktadır. Bir örnekte, 4-klorofenilasetonitril, 4-klorofenil (2-piridil) asetonitril oluşturmak için sodyum amid varlığında 2-kloropiridin ile reaksiyona sokulur. Bunun sodyum amid varlığında 2-dimetilaminoetilklorür ile alkillenmesi γ-(4-klorfenil)-γ-siyano-N,N-dimetil-2-piridinpropanamin verir, bunun hidrolizi ve dekarboksilasyonu klorfenamine yol açar.
İkinci bir yöntem piridinden başlar ve 4-klorofenilasetonitril ile alkilasyona uğrayarak 2-(4-klorobenzil)piridin verir. Bunun sodyum amid varlığında 2-dimetilaminoetilklorür ile alkillenmesi klorfenamin verir.
Toplum ve kültür
Adlar
Klorfenamin INN iken klorfeniramin USAN ve eski BAN'dır.
Marka isimleri arasında Chlor-Trimeton, Demazin, Allerest 12 Saat, Piriton, Chlorphen-12, Tylenol Cold/Allergy ve ülkeye göre çok sayıda diğerleri bulunmaktadır.
