GLUT4

GLUT4 локализован и экспрессируется в следующих тканях:

• Скелетные мышцы
• Миокард
• Жировая ткань

Скелетные мышцы

В клетках поперечно-полосатых мышц концентрация GLUT4 в плазматической мембране может увеличиваться в результате физической нагрузки или мышечного сокращения.

Во время тренировки организму необходимо преобразовывать глюкозу в АТФ для использования в качестве энергии. Когда концентрация G-6-P снижается, гексокиназа становится менее ингибированной, и гликолитический и окислительный пути, которые синтезируют АТФ, могут продолжать действовать. Это также означает, что мышечные клетки способны принимать больше глюкозы при снижении её внутриклеточной концентрации. Чтобы повысить уровень глюкозы в мышечной клетке, GLUT4 является основным транспортёром, используя механизм облегчённой диффузии.

Хотя мышечные сокращения функционируют сходным образом и также вызывают транслокацию GLUT4 в плазматическую мембрану, в двух скелетных мышцах образуются разные формы внутриклеточного GLUT4. Везикулы-переносчики GLUT4 являются либо трансферрин-положительными, либо трансферрин-негативными и рекрутируются под действием различных стимулов. Трансферрин-положительные везикулы GLUT4 задействуются во время мышечного сокращения, в то время как трансферрин-негативные везикулы активируются при стимуляции инсулином, а также при усиленном сокращении мышц, происходящих при физических нагрузках.

Сердечная мышца (миокард)

Миокард несколько отличается от скелетной мускулатуры. В состоянии покоя он предпочитает использовать жирные кислоты в качестве основного источника энергии. По мере увеличения активности и ускорения работы сердечная мышца начинает окислять глюкозу с большей скоростью.

Анализ уровней мРНК GLUT1 и GLUT4 в миокарде показал, что GLUT1 играет большую роль в сердечной мышце, чем в скелетных. Однако GLUT4 по-прежнему считается основным транспортёром глюкозы.

Как и в других тканях, GLUT4 также реагирует на сигналы инсулина и перемещается в плазматическую мембрану, где путём облегчённой диффузии способствует движению глюкозы внутрь кардиомиоцита.

Жировая ткань

Жировая ткань, также известная как просто жир, является хранилищем энергии для сохранения метаболического гомеостаза. Когда организм получает энергию в виде глюкозы, часть её расходуется, а остальное депонируется в виде гликогена (в основном в печени, мышечных клетках) или в виде триацилглицеридов в жировой ткани.

Было доказано, что дисбаланс между потреблением глюкозы и расходом энергии приводит к гипертрофии и гиперплазии жировых клеток, что приводит к ожирению. Кроме того, мутации в генах GLUT4 в адипоцитах могут приводить к повышенной экспрессии GLUT4 в них, что позволяет увеличить поглощение глюкозы и, следовательно, больше депонировать жира. Если GLUT4 экспрессируется чрезмерно, он может фактически изменить распределение питательных веществ и направить избыток глюкозы в жировую ткань, что приводит к увеличению массы жировой ткани.

GLUT4 представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 509 аминокислотных остатков, а молекулярная масса составляет — 54787 Да. Четвертичная структура включает в себя 12 трансмембранных доменов. N- и С-концевая части располагаются внутри цитоплазмы.

Как и у всех белков, уникальное расположение аминокислот в первичной последовательности GLUT4 позволяет ему переносить глюкозу через плазматическую мембрану. Считается, что помимо фенилаланина на N-конце, два остатка лейцина и кислые мотивы на COOH-конце играют ключевую роль в кинетике эндоцитоза и экзоцитоза.

Другие белки ГЛЮТ

Всего существует 14 белков GLUT, разделённых на 3 класса на основе сходства последовательностей. Класс 1 состоит из белков GLUT 1-4 и 14, класс 2 содержит белки GLUT 5, 7, 9 и 11, а класс 3 — белки GLUT 6, 8, 10, 12 и 13.

Хотя между всеми белками GLUT есть некоторые различия в последовательности, все они имеют некоторые основные структурные компоненты. Например, N- и C-концевые участки белков GLUT выходят в цитоплазму клетки, и все они имеют 12 трансмембранных сегментов.

Перенос глюкозы во внутриклеточное пространство, посредством инсулинстимулированного сигнала.

Осуществляется непосредственно инсулином.

В условиях низкого инсулина в клетках жировой и мышечной ткани большинство молекул GLUT4 (более 90 %) отделены от цитоплазматической мембраны в виде внутриклеточных везикул, состоящих из белков, таких как инсулинзависимая аминопептидаза, везикулярного белка — синаптобревина (известный ещё как v-SNARE) и небольшого ГТФ-связывающего белка — Rab-4. При воздействии инсулина начинается процесс быстрой транслокации (перемещения) везикул ГЛЮТ-4 к цитоплазматической мембране, где они закрепляются, образуя комплексы, включающие трансмембранный белок синтаксин-4 (известный как t-SNARE) и синаптобревин. Происходит процесс сливания везикул с цитоплазматической мембраной, увеличивая количество молекул ГЛЮТ-4 в ней и тем самым увеличивается скорость процесса переноса глюкозы внутрь клетки. ГТФ-связывающий белок Rab-4 покидает везикулу и движется в цитоплазму в ответ на стимуляцию инсулином. Как только происходит устранение инсулинового сигнала ГЛЮТ-4 интернализуется (передвигается внутрь), отпочковываясь в виде везикул окаймлённых клатрином, от цитоплазматической мембраны. ГЛЮТ-4 сравнительно легко проникают внутрь эндосомы, где происходит их ресортировка во внутриклеточные ГЛЮТ-4 содержащие везикулы.

Инсулин связывается с инсулиновым рецептором, который представляет собой тирозиновую протеинкиназу, то есть протеинкиназу, которая фосфорилирует как внутриклеточные домены рецептора по гидроксильной ОН-группе остатков тирозина (происходит так называемое аутофосфорилирование субстрата инсулинового рецептора IRS-1), так и внутриклеточные белки. Аутофосфорилирование субстрата инсулинового рецептора IRS-1 ведёт к усилению первичного сигнала. Эти субстраты образуют комплексы например с фосфоинозитид-3-киназой (ФИ-3-киназа, КФ 2.7.1), точнее с одной из регуляторных субъединиц (p85α), посредством SH2-доменов. Затем субъединица p85α связывается с каталитической субъединицой p110. Активация ФИ-3-киназы является звеном сигнального пути, стимулирующего транслокацию ГЛЮТ-4 из цитоплазмы в плазматическую мембрану, а следовательно — и трансмембранный перенос глюкозы в мышечные и жировые клетки.

На поверхности клетки, GLUT4 позволяет глюкозе, посредством облегчённой диффузии по градиенту концентрации проникать в мышечные и жировые клетки. После того, как глюкоза окажется внутри клетки, она быстро фосфорилируется глюкокиназами в печени или гексокиназами в других тканях, с образованием глюкозо-6-фосфата, который затем участвует либо в процессе гликолиза либо полимеризуется в гликоген. Глюкозо-6-фосфат не может диффундировать обратно из клеток, что также служит для поддержания градиента концентрации по отношению к глюкозе, чтобы она смогла диффундировать внутрь клетки, посредством пассивного транспорта.

Существуют несколько видов нарушений. Это генетические, связанные с мутациями в гене SLC2A4 и, последующей его экспрессией мутантного белка, и функциональные, связанные с нарушениями выполняемых функций.

Нарушения функции ГЛЮТ-4 возможны на следующих этапах:

• передача сигнала инсулина о перемещении этого транспортёра к мембране;
• перемещение транспортёра в цитоплазме;
• включение в состав мембраны;
• отшнуровывание от мембраны и другие.

Все они могут привести к развитию инсулиновой резистентности и, последующим развитием сахарного диабета 2 типа.

Недавние исследования показали, что GLUT4 взаимодействует с так называемым Death-ассоциированным протеином 6 — DAXX.