Antibiótico

Embora os potentes compostos antibióticos para o tratamento de doenças humanas causadas por bactérias, como a tuberculose, peste bubónica ou lepra, só tenham sido isolados e identificados no século XX, o uso mais antigo de antibióticos ocorreu na China há mais de 2500 anos. Sabia-se então que a aplicação de coalhada soja em certas infecções tinha benefícios terapêuticos.

Muitas outras culturas antigas, incluindo a antigos egípcios e a gregos usavam bolores e certas plantas para tratar infeções porque continham antibióticos (embora não fossem conhecidos como tal). Este fenómeno é chamado de antibiose. O princípio da antibiose foi descrito em 1877 quando Louis Pasteur e Robert Koch observaram que um bacilo do ar podia inibir o crescimento da bactéria Bacillus anthracis.

O primeiro antibiótico descoberto foi a penicilina. O primeiro a trabalhar com este produto, em 1897, foi Ernest Duchesne, em França, quando trabalhava com fungos do género Penicillium. No entanto, o seu trabalho não recebeu a atenção da comunidade científica, e a penicilina só se tornaria conhecida com os trabalhos de Fleming. A investigação na área da terapêutica antibacteriana moderna iniciou-se na Alemanha com o desenvolvimento do primeiro composto sintético com atividade antibacteriana de curto espectro, o Salvasan (arsfenamina), por Paul Ehrlich em 1909. Trata-se, na realidade, de um composto sintetizado em laboratório, pelo que não é um produto natural produzido por microrganismos (que é a definição original e mais rigorosa de um antibiótico). Esta descoberta permitiu o tratamento eficaz da sífilis, que era um grande problema de saúde pública na época. Este medicamento, também eficaz no combate a outras infeções por espiroquetas, já não é utilizado atualmente.

Mais tarde, Alexander Fleming (1881-1955), um médico britânico, estava a cultivar uma bactéria (Staphylococcus aureus) numa placa de ágar, que foi acidentalmente contaminada por esporos de bolor. Fleming reparou que o meio de cultura em redor do bolor estava livre de bactérias e começou a investigar a causa. Fleming já tinha trabalhado nas propriedades antibacterianas da lisozima e, graças a isso, conseguiu interpretar corretamente o que viu: o fungo estava a segregar algo que inibia o crescimento da bactéria. Embora não tenha conseguido purificar o material obtido (o anel principal da molécula não era estável com os métodos de purificação que utilizou), publicou a sua descoberta. Como o fungo era do género Penicillium (especificamente Penicillium notatum), chamou ao produto penicilina.

Mais de 10 anos depois, Ernst Boris Chain e Howard Walter Florey deram continuidade ao trabalho de Fleming e produziram uma forma purificada de penicilina. Um antigo aluno de Fleming, Cecil George Paine, realizou as primeiras experiências clínicas com penicilina em recém-nascidos com oftalmia neonatal, tendo sido bem-sucedida em 1930. Paine não publicou estes resultados, Chain e Florey publicaram-nos posteriormente. Os três investigadores, Fleming, Chain e Florey, partilharam o Prémio Nobel da Medicina em 1945. Em 1939, René Dubos isolou a gramicidina, um dos primeiros antibióticos fabricados comercialmente, utilizado e indicado no tratamento de feridas e úlceras. Devido à necessidade imperiosa de tratar infeções provocadas por feridas durante a Segunda Guerra Mundial, muitos recursos foram investidos na investigação e purificação da penicilina, e uma equipa liderada por Howard Florey conseguiu produzir grandes quantidades do ingrediente ativo puro em 1940. Os antibióticos rapidamente se tornaram amplamente utilizados a partir de 1943.

A descoberta dos antibióticos, bem como a anestesia e a adoção de práticas higiénicas pelos profissionais de saúde (por exemplo, lavagem das mãos e utilização de instrumentos estéreis), revolucionou a assistência médica e tornou-se um dos grandes avanços na história da saúde. Os antibióticos são frequentemente designados por "balas mágicas", termo utilizado por Ehrlich, porque têm como alvo microrganismos sem causar danos ao hospedeiro.

Uma vez que os antibióticos atuam numa grande variedade de bactérias, os seus mecanismos de ação diferem de acordo com as características vitais de cada organismo e, em geral, atacam alvos inexistentes nas células dos mamíferos.

Parede celular

Alguns antibióticos exercem a sua função em regiões intracelulares e organelos; são, portanto, ineficazes em bactérias que contêm uma parede celular, a não ser que seja possível inibir a síntese desta estrutura externa, presente em muitas bactérias, mas não em animais. Muitos antibióticos têm como objetivo bloquear a síntese, exportação, organização ou formação da parede celular, especificamente as ligações cruzadas do peptidoglicano, o principal componente da parede celular, sem interferir com os componentes intracelulares. Isto permite que a composição intracelular do microrganismo seja alterada através da pressão osmótica. Como a maquinaria intracelular se mantém intacta, esta aumenta a pressão interna sobre a membrana ao ponto de esta ceder, o conteúdo celular ser libertado para o exterior e a bactéria morrer. Permitem também a entrada de outros agentes antimicrobianos que não conseguem atravessar a parede celular. Alguns exemplos clássicos são:

• bacitracina: do grupo dos peptídeos, inibe o transportador lípido do peptidoglicano para o exterior da célula.

• penicilina: do grupo dos beta-lactâmicos, inibe a transpeptidação, reação em que são produzidas ligações cruzadas na parede celular e bloqueia os inibidores da autolisina.
• cefalosporinas: outro tipo de molécula que inibe a transpeptidação, ligando-se às proteínas PBP, envolvidas na última fase da formação da parede celular.

Membrana celular

Certos antibióticos podem, direta ou indiretamente (ao inibirem a síntese de constituintes), danificar a integridade da membrana plasmática das bactérias e de certos fungos. Por exemplo, as polimixinas produzidas pela Paenibacillus polymyxa são antibióticos que actuam como surfactantes ou detergentes que reagem com os lípidos da membrana celular bacteriana. Isto afeta a permeabilidade da membrana. Os elementos hidrossolúveis e alguns que são tóxicos para o germe podem, portanto, entrar no interior da célula sem restrição. A Gramicidina A forma poros ou canais nas bicamadas lipídicas.

Acção sobre os ácidos nucleicos (ADN e ARN) e proteínas

Alguns antibióticos actuam bloqueando a síntese de ADN, ARN, ribossomas, ácidos nucleicos ou enzimas que participam na síntese de proteínas e, como resultado, formam-se proteínas defeituosas. A mitomicina é um composto com uma estrutura assimétrica, que se liga às hélices de ADN e inibe ou bloqueia a expressão da enzima ADN polimerase e, por conseguinte, a replicação do ADN e a montagem de proteínas. A actinomicina tem um mecanismo de ação semelhante ao da mitomicina, mas é uma molécula simétrica.

As sulfamidas são análogos estruturais das moléculas biológicas e assemelham-se a moléculas normalmente utilizadas pela célula alvo. Com a utilização destas moléculas farmacológicas, as vias metabólicas do microrganismo são bloqueadas, provocando uma inibição na produção de bases azotadas e, por fim, a morte celular.

As quinolonas e as fluoroquinolonas atuam sobre enzimas bacterianas, como as DNA girases e topoisomerases responsáveis pela topologia dos cromossomas, alterando o controlo celular sobre a replicação bacteriana e produzindo uma alteração na leitura da mensagem genética.

Acção sobre os ribossomas

Aproximadamente metade dos antibióticos atua inibindo os ribossomas bacterianos, as organelas responsáveis pela síntese proteica, que são diferentes em termos de composição e tamanho dos ribossomas dos mamíferos. Alguns exemplos incluem os aminoglicosídeos (ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S do ribossoma bacteriano), as tetraciclinas (bloqueiam a ligação do aminoacil-tRNA ao complexo mRNA-ribossoma), a eritromicina (liga-se especificamente à porção 50S dos ribossomas bacterianos) e a [[doxiciclina].

Com base na relação entre atividade e concentração, podem distinguir-se três categorias de antimicrobianos:

• Os que produzem uma ação bactericida pouco dependente da concentração. É o caso dos beta-lactâmicos e dos glicopeptídeos.
• Os que têm atividade bactericida dependente da concentração, como os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas.
• Os que se comportam preferencialmente como bacteriostáticos, como os macrolídeos, tetraciclinas e cloranfenicol.

De acordo com a sua estrutura química, podem ser classificados como: aminoglicosídeos, ansamicinas, carbazefem, carbapenémicos, cefalosporinas, glicopeptídeos, macrolídeos, monobactamas, penicilinas, polipeptídeos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas e outros.

Os antibióticos, também conhecidos como antimicrobianos, podem ser classificados de diversas formas. A maior utilidade da classificação dos antibióticos é a de permitir uma melhor compreensão das características dos fármacos. Sendo assim, podemos encontrar antibióticos classificados em bactericidas e bacteriostáticos, dependendo se o fármaco causa diretamente a morte das bactérias ou se apenas inibe sua replicação, respectivamente. Na prática, esta classificação se baseia no comportamento do antibiótico in vitro e ambas as classes podem ser eficazes no tratamento de uma infeção.

Em resumo, podemos também dividir os antibióticos em três grandes classes, de acordo com seu mecanismo de ação: Antibióticos que agem sobre a parede microbiana, Antibióticos que agem sobre a síntese proteica e Antibióticos com outros mecanismo de ação.

A resistência antibiótica é a capacidade dos microrganismos de resistir aos efeitos de um antibiótico ou antimicrobiano. O uso inadequado de antibióticos conduz ao aparecimento de resistências, tornando os agentes antimicrobianos menos eficazes. A resistência pode ser adquirida via: transformação, conjugação, transdução e mutação.

Segundo a Organização Mundial de Saúde, mais de 50% dos antibióticos são prescritos de forma inadequada, o que vem causando resistência à ação dos medicamentos. Em um encontro de especialistas, realizado em março de 2012 na Dinamarca, a diretora-geral da OMS, Margaret Chan alertou para o desafio que isso representa para os países em desenvolvimento, que são os principais afetados por diversas enfermidades. "Muitos países estão incapacitados pela falta de infra-estrutura, incluindo laboratórios, diagnósticos, confirmação de qualidade, capacidade de regulação, monitoramento e controle sobre a obtenção e a utilização de antibióticos", diz Chan.

No Brasil

Para evitar o uso indiscriminado de antibiótico pela população e conter o avanço dos casos de contaminação por superbactérias começaram a valer novas regras a partir de 28 de novembro de 2010 para a venda de antibióticos nas farmácias e drogarias brasileiras (resolução RDC 44 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Os medicamentos só podem ser vendidos com a apresentação de duas vias da receita médica, sendo que a 2° via ficará com o estabelecimento e a 1° com o consumidor. A regra vale atualmente para 93 tipos de substâncias antimicrobianas que compõem todos os antibióticos registrados no Brasil. Estão de fora da lista os antibióticos usados exclusivamente em hospitais.

Em Portugal

Em Portugal, os antibióticos são classificados como medicamentos sujeitos a receita médica (MSRM). Órgão regulador e fiscalizador é o instituto público Infarmed. A legislação portuguesa prevê penalidades semelhantes às leis brasileiras, entre outras definidas no Decreto-Lei nº 48547 de 1968 que regulamenta o exercício da atividade farmacêutica — mesmo assim, a venda ilegal de antibióticos sem receita médica é, como no Brasil, problemática.

A Direção-Geral da Saúde do Ministério da Saúde considera a resistência aos antibióticos "uma das maiores ameaças à Saúde Pública" atuais. Portugal é um dos países da Europa com taxas elevadas de resistência aos antibióticos. O Programa Nacional de Prevenção das Resistências aos Antimicrobianos (PNPRA), introduzido no âmbito do Plano Nacional de Saúde 2004-2010 e concretizado em novembro de 2009 prevê diminuir até 2015, a nível nacional, as resistências aos antibimicrobianos estimulando o uso racional dos antibióticos e monitorizando as resistências através da implementação de um sistema informático de vigilância, entre outros.

O primeiro antibiótico identificado pelo homem foi a penicilina. Alexander Fleming, médico microbiologista do St. Mary's Hospital, de Londres, já vinha há algum tempo pesquisando substâncias capazes de matar ou impedir o crescimento de bactérias nas feridas infectadas, pesquisa justificada pela experiência adquirida na Primeira Grande Guerra 1914 - 1918, na qual muitos combatentes morreram em consequência da infecção em ferimentos mal-tratados por falta de um tratamento adequado.

Em 1928 Fleming desenvolveu pesquisas sobre estafilococos, quando descobriu a penicilina. A descoberta da penicilina deu-se em condições muito peculiares, graças a uma sequência de acontecimentos imprevistos e surpreendentes.

No mês de agosto de 1928 Fleming tirou férias e, por esquecimento, deixou algumas placas com culturas de estafilococos sobre a mesa, ao invés de guardá-las na geladeira ou inutilizá-las, como seria natural. Ao retornar ao trabalho, em setembro do mesmo ano, observou que algumas das placas estavam contaminadas com mofo, fato este relativamente frequente. Colocou-as então, em uma bandeja para limpeza e esterilização com lisol. Neste exato momento entrou no laboratório um seu colega, Dr. Pryce, e lhe perguntou como iam suas pesquisas. Fleming apanhou novamente as placas para explicar alguns detalhes ao seu colega sobre as culturas de estafilococos que estava realizando, quando notou que havia, em uma das placas, um halo transparente em torno do mofo contaminante, o que parecia indicar que aquele fungo produzia uma substância bactericida. O assunto foi discutido entre ambos e Fleming decidiu fazer algumas culturas do fungo para estudo posterior.

O fungo foi identificado como pertencente ao gênero Penicillium, de onde deriva o nome da penicilina dado à substância por ele produzida. Fleming passou a empregá-lo em seu laboratório para selecionar determinadas bactérias, eliminando das culturas as espécies sensíveis à sua ação.

Foi o primeiro teste de reação penicilínica realizado em laboratório. Por outro lado, a descoberta de Fleming não despertou inicialmente maior interesse e não houve a preocupação em utilizá-la para fins terapêuticos em casos de infecção humana até a eclosão da Segunda Guerra Mundial, em 1939. Nesse ano e em decorrência do próprio conflito, a fim de evitarem-se baixas desnecessárias, foram então ampliadas as pesquisas a respeito da penicilina e seu uso humano.

Em 1940, Sir Howard Fleorey e Ernst Chain, da Universidade de Oxford, retomaram as pesquisas de Fleming e conseguiram produzir penicilina com fins terapêuticos em escala industrial, inaugurando uma nova era para a medicina denominada a era dos antibióticos.

Alguns anos mais tarde, Ronald Hare, colega de trabalho de Fleming, tentou, em vão, "redescobrir" a penicilina em condições semelhantes às que envolveram a descoberta de Fleming. Após um grande número de experiências verificou-se que a descoberta da penicilina só tornou-se possível graças a uma série inacreditável de coincidências, que foram:

• O cogumelo que contaminou a placa, como se demonstrou posteriormente, é um dos três melhores produtores de penicilina dentre todas as espécies do gênero Penicilium;
• O cogumelo contaminante teria vindo pela escada do andar inferior, onde se realizavam pesquisas sobre fungos;
• O crescimento do cogumelo e dos estratococos se fez rapidamente, condição para se evidenciar a lise bacteriana;
• No mês de Agosto daquele ano, em pleno verão, uma inesperada onda de calor em Londres, que proporcionou a temperatura ideal ao crescimento lento da cultura;
• A providencial entrada do Dr. Pryce no Laboratório permitiu que Fleming reexaminasse as placas contaminadas e observasse o halo transparente em torno do fungo, antes de sua inutilização.

Apesar de todas esses acontecimentos, se Fleming não tivesse a mente preparada e avançada não teria valorizado o halo transparente em torno do fungo e descoberto a penicilina.