RIG-I

RIG-I está codificada no xene DDX58 en humanos. RIG-I é unha ARN helicase de caixa DExD/H dependente de ATP cun dominio represor (RD) no C-terminal que se une ao ARN diana. No N-terminal están os dous dominios de activación e recrutamento de caspase (CARDs) que son importantes para as interaccións coa proteína de sinalización antiviral mitocondrial (MAVS).

RIG-I é membro dos receptores similares a RIG-I (RLRs), entre os que están as proteínas MDA5 e LGP2. RIG-I e MDA5 están implicados na activación de MAVS e desencadean a resposta antiviral.

RIG-I distingue entre o ARN (sosopeitoso de ser) viral e o ARN do hóspede pola presenza simultánea de dúas características: ter un 5' pp/ppp (di/tri-fosfato) e a ausencia de 2'-O-metil no primeiro nucleótido. Tolera a presenza de m7G pero non fai moito contacto con ela. Ao unirse a un ARN non diana, o dominio motor da helicase permanece dobrado para facilitar unha liberación rápida. Ao unirse a un ARN diana, o dominio desprégase abrazando o ARN.

RIG-I tamén se une a ARN non bicatenario como o bucle molde no "ARN mini viral" (ARNmv ou mvRNA) producido por transcrición non canónica/aberrante do xenoma do virus da gripe A. Sábese menos de como consegue unirse.

RIG-I activa o sistema do IFN1 ao ter os seus dominios CARD unidos cos dominios CARD de MAVS.

Para moitos virus, as respostas antivirais efectivas mediadas por RIG-I dependen da LGP2 funcionalmente activa.

O estimulador de xenes de interferóns STING antagoniza RIG-I ao unirse ao seu N-terminal, probablemente para evitar a sobreactivación da sinalización de RIG-I e a autoinmunidade asociada.

RIG-I funciona como un do receptores de recoñecemento de padrón (PRRs), que forman parte do sistema inmunitario innato, e úsanse principalmente para recoñecer invasores. Nunha infección viral, un virus entra nunha célula e aprópiase da maquinaria da célula para autorreplicarse. Unha vez que o viru empezou a replicación, a célula infectada xa non é útil e potencialmene é daniña para o hóspede, e esa situación debe notificarse ao sistema inmunitario do hóspede. RIG-I funciona como receptor de recoñecemento de padrón que empeza este proceso de notificación. Os PRRs recoñecen padróns moleculares asociados a patóxenos (PAMP) específicos. Unha vez que se recoñece o PAMP, isto pode despois causar unha fervenza de sinalización producindo unha resposta inflamatoria ou unha resposta de interferón. Os PRRs están localizados en tipos celulares moi diferentes; porén, son máis notablemente activos nas células do sistema inmunitario innato. Ademais, están localizados en partes moi diferentes desas células, como a membrana plasmática, membrana endosómica e no citosol, para proporcionaren a maior protección contra moitos tipos de invasores (por exemplo, microbios extracelulares e intracelulares).

RIG-I reside concretamente no citosol e activa a resposta do interferón tipo I.

Ligandos

Os PAMPs recoñecidos por RIG-I son idealmente ARNs bicatenarios curtos (<300 pares de bases) cun extremo 5' trifosfato ou cunha carapucha 5' 7-metil guanosina (m7G), sen unha modificación 2′-O-metil na ribosa na seguinte unidade (pppN e cap-0). Tamén recoñece o 5' difosfato (ppN) con baixa eficacia, que tamén usan algúns virus. Como xa se mencionou, RIG-I tamén se une a algúns ARN non bicatenarios, como o ARN mini viral do virus da gripe A.

As células están decote sintetizando múltiples tipos de ARN, así que é importante que RIG-I non se una a eses ARNs "normais". Os ARNs nativos do interior da célula conteñen un marcador de ARN propio N₁ 2'O-metil que impide que RIG-I se una a eles.

Os ligandos de RIG-I aínda se están a investigar e son polémicos. RIG-I funciona xunto con outros sensores de ARN bicatenario (como MDA5), o cal complica a caracterización. In vivo, RIG-I só pode que non cree unha resposta suficientemente significativa.

Non propios

Na maioría das situacións naturais, os ligandos de RIG-I aparecen nunha célula porque hai un invasor. Estes poden ser:

• ARN bicatenario viral. Como os virus adoitan usar un mecanismo de carapucha 5' diferente ao dos mamíferos, unha falta dunha carapucha completa pode indicar unha orixe allea. O ARN bicatenario pode proceder de virus de ARN monocatenario (ssRNA) ou de virus de ARN bicatenario (dsRNA). Os virus de ARN monocatenario non son normalmente recoñecidos como ARN monocatenario, pero os seus produtos de replicación intermitente en forma de ARN bicatenario si.
• Produtos de transcrición de moléculas non propias. A ARN polimerase III dependente de ADN (Pol III) produce un extremo 5' pppN cando transcribe ADN bicatenario rico en AT. Se o resultado se prega formando ARN bicatenario e é do tamaño apropiado, pode ser recoñececido por RIG-I.

Nalgúns virus evolucionaron contramedidas para RIG-I. Por exemplo, algúns retrovirus como o VIH-1 codifican unha protease que dirixe RIG-I ao lisosoma para a degradación, e dese xeito evádense da sinalización mediada por RIG-I.

Os PAMPs recoñecidos por RIG-I poden tamén ser de orixe sintética. A reacción de transcrición in vitro usada para producir fármacos e vacinas baseados en ARNm pode producir subprodutos de ARN bicatenario que activan RIG-I. Os ARNs transcritos in vitro iniciados con adenosina 5′-trifosforilada (ATP) xeran niveis significativamente maiores de ARNs bicatenarios altamente inmunoxénicos, comparados coas súas contrapartes de guanosina 5′-trifosforilada (GTP).

Cancro

RIG-I tamén recoñece ARNs "propios", principalmente no caso de cancros, que orixinan unha resposta de interferón. Dependendo do tipo de cancro, isto pode ter efectos positivos e negativos. Por exemplo, nas células de cancro de mama (BrCa), o ARN non codificante orixina a activación de RIG-I e causa que as células resistan aos tratamentos e sigan proliferando. Por outra parte, RIG-I pode actuar como un supresor de tumores na leucemia mieloide aguda e no hepatocarcinoma.

RIG-I pode deter cancros causados por oncovirus ao desencadear a morte celular da célula afectada. A morte celular ocorre por apoptose pola vía da caspase 3 ou por medio de células T dependentes de IFN e células asasinas naturais.

Vía do interferón tipo 1

RIG-I é unha molécula de sinalización e encóntrase normalmente nun estado de repouso condensado ata que é activada. Unha vez que RIG-I se une ao seu PAMP, moléculas como PACT e a isoforma curta da proteína antiviral de cinc (ZAPs), axudan a manter RIG-I nun estado activado, o cal despois mantén os dominios de activación e recrutamente de caspase (CARDs) listos para unirse. A molécula migrará ao dominio CARD da proteína de sinalización antiviral mitocondrial (MAVS) e unirase alí. As interaccións do CARD de RIG-I teñen o seu propio sistema regulador. Aínda que RIG-I expresa un CARD en todo momento, debe ser activado polo ligando antes para permitir que ambos os CARDs interaccionen co CARD de MAVS. Esta interacción dará comezo á vía de produción de citocinas proinflamatorias e de interferón de tipo 1 (IFN1; IFNα e IFNβ), que crean un ambiente antiviral. Unha vez que os IFN1s abandonan a célula, poden unirse a receptores de IFN1 na superficie da célula de onde procedían ou doutras células próximas. Isto regula á alza a produción de máis IFN1s, promovendo un ambiente antiviral. IFN1 tamén activa a vía de sinalización JAK-STAT, o que leva á produción de xenes estimulados por IFN (ISGs).

En 2000, os investigadores do Instituto de Hematoloxía de Shangai déronlle nome a RIG-I. Identificaron novos xenes que respondían ao ácido todo-trans retinoico en células de leucemia. A RIG-I e aos outros xenes o grupo asignoulle temporalmente o nome de RIG (xene inducido polo ácido retinoico) seguido dunha letra, como RIG-A, RIG-B etc; pero non realizaron caracterizacións adicionais de RIG-I.

Bibliografía

Nota: RARRES3 (Gene ID: 5920) e DDX58 (Gene ID: 23586) comparten o alias común de RIG1/RIG-1. RIG1 é un nome alternativo amplamente usado para a helicase de caixa DExD/H 58 (DDX58), que pode confundirse co xene respondedor do receptor do ácido retinoico 3 (RARRES3), xa que comparten o mesmo alias. [22 de xaneiro de 2019]