O CD28 (cluster de diferenciación 28) é unha das proteínas expresadas na superficie das células T que proporcionan sinais coestimuladores necesarios para a activación de células T e a súa supervivencia. A estimulación de células T a través do CD28 ademais de polo receptor de células T (TCR) poden proporcionar un potente sinal para a produción de varias interleucinas (especialmente a IL-6).
O CD28 é o receptor das proteínas CD80 (B7.1) e CD86 (B7.2). Cando se activa por ligandos de receptor de tipo Toll, a expresión do CD80 está regulada á alza en células presentadoras de antíxenos (APCs). A expresión de CD86 nas células presentadoras dxe antíxenos é constitutiva (a expresión é independente de factores do ambiente).
O CD28 é o único receptor de B7 expresado constitutivamente en células T virxes. A asociación do TCR dunha célula T virxe co complexo MHC:antíxeno sen interaccións CD28:B7 ten como resultado que a célula T se faga anérxica.
Sinalización
O CD28 posúe un dominio intracelular con varios residuos que son fundamentais para que realice unha sinalización efectiva. En especial, o motivo YMNM, que empeza por unha tirosina 170, é fundamental para o recrutamento de proteínas que conteñan o dominio SH2, especialmente PI3K, Grb2 e Gads. O residuo Y170 é importante para a indución de Bcl-xL por medio de mTOR e a potenciación da transcrición de IL-2 por medio de PKCθ, pero non ten efecto sobre a proliferación e orixina unha lixeira redución da produción de IL-2. O residuo N172 (como parte do YMNM) é importante para a unión de Grb2 e Gads e parece poder inducir a estabilidade do ARNm de IL-2, pero non a translocación de NF-κB. A indución de NF-κB parece ser moito máis dependente da unión de Gads a YMNM e aos dous motivos de prolina dentro da molécula. Porén, a mutación do aminoácido final do motivo, M173, que non se pode unir a PI3K pero pode unirse a Grb2 e Gads, proporciona pouco NF-κB ou IL-2, o que suxire que Grb2 e Gads son incapaces de compensar a perda de PI3K. A transcrición de IL-2 parece ter dúas etapas; unha fase inicial dependente de PI3K dependente de Y170, que permite a transcrición e unha segunda fase independente de PI3K, que é dependente da formación dunha sinapse inmune, que ten como resultado unha potenciación da estabilidade do ARNm de IL-2. Cómpren ambos os dous para unha produción plena de IL-2.
O CD28 tamén contén dous motivos ricos en prolina que poden unirse a proteínas que conteñen o dominio SH3. Itk e Tec poden unirse ao N-terminal destes dous motivos, que inmediatamente seguen o Y170 YMNM; Lck únese ao C-terminal. Tanto Itk coma Lck poden fosforilar os residuos de tirosina que despois permiten a unión ao CD28 de proteinas que conteñen SH2. A unión de Tec a CD28 potencia a produción de IL-2, dependente da unión dos seus dominios SH3 e PH ao CD28 e PIP3, respectivamente. O motivo rico en prolina C-terminal de CD28 é importante para traer Lck e balsas lipídicas á sinapse inmune por medio de filamina-A. A mutación das dúas prolinas no motivo C-terminal orixina unha redución da proliferación e da produción de IL-2, pero unha indución normal de Bcl-xL. A fosforilación dunha tirosina no motivo PYAP (Y191 no CD28 humano maduro) forma un sitio de unión de alta afinidade para odominio SH2 da src quinase Lck, que, á súa vez, se une a unha serina quinase PKC-θ.
Estrutura
A primeira estrutura do CD28 obtívoo en 2005 o grupo da bioloxía da célua T da Universidade de Oxford.
Como diana de fármacos
O fármaco TGN1412, que produciu a compañía biotecnolóxica alemá TeGenero, e causou inesperadamente un fallo orgánico múltiple nos ensaios realizados, é un superagonista de CD28. Desafortunadamente, a miúdo ignórase que os mesmos receptores tamén existen noutras células distintas dos linfocitos. Tamén se observou que o CD28 estimula granulocitos eosinófilos, onde a súa ligazón con anti-CD28 orixina a liberación de IL-2, IL4, IL-13 e IFN-γ.
Interaccións
O CD28 interacciona con:
- GRAP2,
- Grb2, e
- PIK3R1.
Véxase tamén
Bibliografía
- Linsley PS, Ledbetter JA (1993). "The role of the CD28 receptor during T cell responses to antigen". Annu. Rev. Immunol. 11: 191–212. PMID 8386518. doi:10.1146/annurev.iy.11.040193.001203.
- Lenschow DJ, Walunas TL, Bluestone JA (1996). "CD28/B7 system of T cell costimulation". Annu. Rev. Immunol. 14: 233–58. PMID 8717514. doi:10.1146/annurev.immunol.14.1.233.
- Greenfield EA, Nguyen KA, Kuchroo VK (1998). "CD28/B7 costimulation: a review". Crit. Rev. Immunol. 18 (5): 389–418. PMID 9784967. doi:10.1615/critrevimmunol.v18.i5.10.
- Chang TT, Kuchroo VK, Sharpe AH (2002). "Role of the B7-CD28/CTLA-4 pathway in autoimmune disease". Curr. Dir. Autoimmun. Current Directions in Autoimmunity 5: 113–30. ISBN 3-8055-7308-1. PMID 11826754. doi:10.1159/000060550.
- Bour-Jordan H, Blueston JA (2002). "CD28 function: a balance of costimulatory and regulatory signals". J. Clin. Immunol. 22 (1): 1–7. PMID 11958588. doi:10.1023/A:1014256417651.
- Greenway AL, Holloway G, McPhee DA, Ellis P, Cornall A, Lidman M (2004). "HIV-1 Nef control of cell signalling molecules: multiple strategies to promote virus replication". J. Biosci. 28 (3): 323–35. PMID 12734410. doi:10.1007/BF02970151.
- Bénichou S, Benmerah A (2003). "[The HIV nef and the Kaposi-sarcoma-associated virus K3/K5 proteins: "parasites"of the endocytosis pathway]". Med Sci (Paris) 19 (1): 100–6. PMID 12836198. doi:10.1051/medsci/2003191100.
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (2004). "HIV/SIV escape from immune surveillance: focus on Nef". Curr. HIV Res. 2 (2): 141–51. PMID 15078178. doi:10.2174/1570162043484924.
- Anderson JL, Hope TJ (2005). "HIV accessory proteins and surviving the host cell". Current HIV/AIDS Reports 1 (1): 47–53. PMID 16091223. doi:10.1007/s11904-004-0007-x.
- Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY (2006). "Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions". Cell Res. 15 (11–12): 923–34. PMID 16354571. doi:10.1038/sj.cr.7290370.
- Stove V, Verhasselt B (2006). "Modelling thymic HIV-1 Nef effects". Curr. HIV Res. 4 (1): 57–64. PMID 16454711. doi:10.2174/157016206775197583.
Ligazóns externas
- Mouse CD Antigen Chart
- Human CD Antigen Chart Arquivado 30 de decembro de 2010 en Wayback Machine.
- Localización no xenoma humano de CD28 e páxina con detalles sobre o xene CD28 no UCSC Genome Browser.
