El retículo endoplasmático (también retículo endoplásmico) (RE) es un orgánulo extenso que se encuentra en el citoplasma de la célula eucariota, el cual se presenta como una compleja red con forma de túbulos, sacos aplanados y cisternas interconectadas entre sí, con una organización variada en los diferentes tipos celulares.
Se extiende por todo el citoplasma como una red continua rodeada por una membrana que delimita un único lumen.
El retículo muestra sus membranas organizadas en regiones, las que realizan diferentes funciones. Existen dos regiones extensas y permanentes: el retículo endoplasmático rugoso, cuyas membranas forman túbulos más o menos rectos, sacos aplanados o cisternas, con numerosos ribosomas adosados, y el retículo endoplasmático liso, sin ribosomas asociados y con membranas organizadas formando túbulos muy curvados e irregulares y algunas cisternas.
El retículo endoplasmático (RE) interviene en funciones relacionadas con la síntesis proteica, el metabolismo de lípidos y algunas moléculas esteroides, así como el transporte intracelular, el metabolismo de carbohidratos, el almacenamiento de calcio y la metabolización de toxinas.
El retículo es multifuncional y necesita gran coordinación con el medio intracelular y también una respuesta rápida a los cambios (estrés) en el medio intrarreticular. Frente al estrés, el RE mantiene su homeostasis mediante la activación de las vías de respuesta metabólicas. La activación prolongada de la vías de respuesta al estrés en el RE es habitual en la diabetes, la enfermedad inflamatoria intestinal y varios cánceres.
Características generales
El retículo endoplasmático (RE), es un complejo sistema de membranas, que establece dos compartimentos: uno externo (citoplasmático o del hialoplasma) y otro compartimiento interno intraluminal (intratubular o intracisternal). Se extiende por todo el citoplasma como una red continua rodeada por una membrana que delimita un único lumen.
El RE es característico de la célula eucariota con núcleo verdadero, ya sean organismos unicelulares o bien organismos multicelulares.
La cantidad de retículo endoplasmático que se encuentra presente en una célula varía, dependiendo del estado metabólico de la misma.
El retículo endoplásmico (RE), forma una extensa red de cisternas, láminas y túbulos. El RE conserva una regularidad estructural de sus sectores morfológicos, el grosor de una lámina (sheet) y el diámetro de un túbulo suelen ser ambos de 60 a 100 nm.
Los túbulos tienen alrededor de 1 µm de longitud en promedio y se conectan en uniones formado una red o retículo.
Es una red dinámica en constante cambio y adaptación a las necesidades funcionales de la célula. El RE se ha mostrado como un centro de red y forma con su membrana contactos por adyacencia con casi todos los orgánulos.
El RE está limitado por una membrana de 5 a 6 nanómetros (nm) de espesor.
La composición de esta membrana muestra aproximadamente 30% de lípidos y 70% de proteínas. Los lípidos son principalmente fosfatidilcolina. La membrana del ER contiene menos glucolípidos y colesterol que la membrana plasmática.
La suma de la membranas del RE constituye aproximadamente 50% de todas las membranas celulares. El volumen interno del RE (el lumen o espacio cisternal) puede representar 10-20% del volumen total de la célula.
En las células hepáticas humanas el retículo endoplasmático (RE) ocupa el 15 % del volumen celular total. La superficie del RE es de aproximadamente 60.000 µm² por hepatocito y eso es 35 veces mayor que la de la membrana plasmática.
Los acúmulos de retículo endoplasmático rugoso (RER) del citoplasma constituyen aproximadamente el 60% de todo el retículo. El retículo endoplasmático liso (REL) representa el 40% restante.
El concepto de retículo endoplásmico como compartimientos aislados, propia de libros de texto del siglo XX, ha cambiado. Se entiende ahora al RE como una estructura que se contacta con otros orgánulos, permitiendo la transferencia de lípidos e iones, la señalización y la segmentación de orgánulos mediante sus sitios de contacto de membrana (Membrane contact site (MCS) en inglés).
El RE regula una amplia variedad de funciones clave, mediante gran cantidad de procesos celulares a través de sus MCS con varios orgánulos y con la membrana plasmática. Los sitios de contacto del retículo endoplásmico regulan la dinámica de otros orgánulos.
El ER es un orgánulo de dinámica y reorganización rápidas. El estudio de su dinámica ha sido un desafío, debido a las limitaciones en la microscopía y la computación. Se ha publicado software (pipeline de informática de imágenes) diseñado para analizar el movimiento del RE en células vivas. El movimiento del RE consiste en fluctuaciones tubulares muy rápidas. se han identificado oscilaciones con una amplitud media de 70 nm, que ocurren un promedio de cuatro veces por segundo.
Historia
Mediante la microscopía óptica se podía identificar dentro de las células secretoras, teñidas con hematoxilina o con azul de toluidina, un 'componente basófilo' o cromófilo en el sector basal infranuclear.
Una estructura o componente de aspecto filamentoso estriado, en el sector basal de las células secretoras, había sido notada por varios investigadores, entre ellos: Pflüger en 1875, Heidenhain en 1875, y Ebertih et Muller en 1892.
En 1894 el investigador alemán Solger, describió una estructura basal de aspecto filamentoso, en las células secretoras de las glándulas salivales. Por extensión, la denominación de 'filamentos de Solger' se aplicó en todas las células secretoras.
Entre 1897 y 1900 Garnier denominó a ese componente basófilo como ergastoplasma (del griego ergastés: trabajo, función) por su actividad funcional, asociada a la síntesis. También describió que el ergastoplasma, visto a través de su microscopio, mostraba un aspecto fibrilar y que era observable en el polo basal de las células en la etapa presecretora.
≪...les filaments... participent d'une façon active au processus de la sécrétion, qu'ils sont en quelque sorte un véritable organe dans la cellule secrétrice≫.—Charles Garnier, 1897....los filamentos... participan de una manera activa en los procesos de secreción,
siendo, de alguna manera, un verdadero órgano dentro de la célula secretora.
En 1951 Bernhard planteó la estructura fibrilar del Ergastoplasma en los hepatocitos con el microscopio electrónico.
En 1953 Porter aclaró mediante microscopía electrónica, que el componente conocido como 'ergastoplasma', que mostraba con la citoquímica un alto contenido de ARN y por tanto basófilo, era una red compleja de hebras, que llamó retículo endoplásmico.
En 1954 Palade y Porter, sobre células de aves cultivadas in vitro, establecían que el 'retículo endoplásmico' era una red de cavidades. Que estas podían agrandarse hasta convertirse en vesículas aplanadas relativamente vastas, que denominaron 'cisternas'.
En 1955 Palade planteaba que la membrana que limitaba las cavidades del retículo endoplásmico, parecía ser continua con la membrana celular y con las membranas nucleares.
En 1994 los investigadores lograron marcar el retículo endoplasmático mediante colorante oleoso y con microscopía confocal. El DiI se extendió por todo el cuerpo celular y las dendritas y hacia el axón. La propagación del DiI se debió a la difusión dentro de una bicapa continua y mostró una red claramente delineada. Concluyeron que en neuronas existe un compartimento continuo de retículo endoplasmático.
En 2002 se postulaba que con microscopía óptica, y colorantes fluorescentes o con anticuerpos, o cuando se marcaba con GFP, el RE en interfase se podía dividir en RE central (o nuclear) y RE periférico. Los dominios estructuralmente distintos entre sí de este orgánulo serían: la envoltura nuclear (NE), el RE rugoso y liso, y las regiones que contactan con otros orgánulos.
En 2015 el ER era descrito como unión de dominios: el dominio más grande se aplana alrededor del núcleo celular para formar la doble barrera de membrana EN. Ramificándose desde la membrana nuclear externa (MNE/ONM) se encuentra el RE periférico, que consta de dos dominios estructurales: cisternas de membrana planas/láminas (sheets) y túbulos.
En 2019 la microscopía de superresolución reveló túbulos del RE densamente empaquetados y de rápido movimiento, que la microscopía óptica convencional confundía con membranas, aclarando la importancia de revisar las "visiones clásicas" de la estructura del RE con una alta resolución espaciotemporal y en células vivas.
En 2023 cada vez era más evidente, a partir de imágenes de células completas, que existen estructuras del RE con morfologías más ambiguas o complejas de las que se pueden reconstruir mediante ensayos 'in vitro'. A nivel de célula completa con microscopía confocal o de campo amplio, se aprecian varias subregiones distintas del RE, que se correlacionan con la distancia del RE al núcleo: la envoltura nuclear (EN), la región perinuclear, la subregión transicional y la subregión periférica.
Estructura
Microarquitectura del retículo
Con el microscopio óptico los investigadores identifican dentro de las células secretoras, teñidas con hematoxilina o con azul de toluidina, un 'componente basófilo' o cromófilo en el sector basal.
Esta estructura basófila, observada con aumentos medianos, presenta un aspecto fibrilar grueso y corresponde al retículo endoplasmático rugoso asociado con ribosomas y ácido ribonucleico.
Son necesarios grandes aumentos para poder observar los túbulos, sacos y cisternas del retículo, en el corte teñido de una célula.
El retículo endoplasmático rugoso y el retículo liso, suelen ocupar espacios celulares diferentes en los hepatocitos, en las neuronas y en las células que sintetizan esteroides.
Con microscopía óptica, y colorantes fluorescentes o con anticuerpos, o cuando se marca con GFP, el RE en interfase podía ser dividido en RE central (o nuclear) y RE periférico. En los óvulos de erizo de mar también son abundantes las láminas planas (shets) en el ER periférico.
Ultraestructura del retículo
El carácter universal de estas estructuras en los eucariotes, fue reconocido finalmente con el desarrollo del microscopio electrónico (ME).
El ME permite observar un abundante sistema de membranas, que limita cavidades aplanadas y a menudo superpuestas también llamadas láminas o planchas (sheet en inglés), o que forman tubos contorneados en el interior del hialoplasma. Este conjunto polimórfico de cavidades que se encuentran en toda la célula, se denominó por su aspecto de red como retículo endoplásmico.
Una nueva clasificación del retículo endoplasmático (ER) se basa en la estructura de sus membranas, en lugar de su apariencia de rugosidad. En esta clasificación el RE contiene: una envoltura nuclear, cisternas y túbulos conectados en tres direcciones. El ER está en contacto cercano con muchos orgánulos de la célula, con las mitocondrias, con la membrana plasmática y con los endosomas mediante sitios específicos (MBS/MCS en inglés).
El ER puede representar por sí solo de 50-60 % de las superficies de las membranas celulares totales, dilatadas y limitadas por una membrana de 5 a 6 nanómetros (nm) de espesor.
En Saccharomyces cerevisiae la red periférica tubular del retículo retículo endoplasmático RE se encuentra exclusivamente debajo de la membrana plasmática, y alrededor de una docena de túbulos grandes la conectan a las láminas (sheets) de membrana de la envoltura NE.
Las láminas del RE varían en tamaño, siempre son planas y constan de dos membranas muy próximas, a una distancia que es aproximadamente igual al diámetro de los túbulos ~30 nm en levaduras y de ~50 nm en mamíferos.
Estas estructuras se conectan y se presentan en una configuración apilada con rampas helicoidales que conectan las capas.
Los túbulos tienen en promedio alrededor de 1 µm de longitud que se conectan en uniones de tres túbulos, mediante las proteínas Atlastinas.
En las células animales la disposición espacial del RE depende de sus interacciones con los microtúbulos, mientras que en las vegetales los responsables son los filamentos de actina.
En los "sitios de contacto de membranas" (MBS/MCS en inglés) las membranas no se fusionan y los orgánulos conservan su identidad. Se observan separados por menos de 30 nm de distancia, lo suficientemente cerca como para estar unidos por mecanismos moleculares, que supone que ambos orgánulos están unidos por proteínas ubicadas en las membranas opuestas.
Muchas funciones celulares que antes se pensaba que requerían tráfico vesicular o difusión de señales o moléculas pequeñas a través del citoplasma, no lo necesitan, ocurren en los MCS.
Los contactos intracelulares (MCS) son realizadas por aquellas proteínas del RE que sobresalen de su cara citoplasmática.
Las proteínas que realizan el contacto pueden ser transmembrana.
La proteína Stim de membrana del RE de paso único, con un dominio EF-mano de unión a Ca2+ en el lumen del RE, lo que sugiere un sensor luminal de Ca2+. Luego fue identificado su socio funcional Orai como la subunidad del canal del complejo CRAC de la PM. El dominio citoplasmático de Stim se convierte en hetero-Oligómero con los canales de Orai en los sitios de yuxtaposición RE-PM.
Los receptores IP3 (Inositol trisphosphate), del RE interactúan con VDAC (Voltage-dependent anion channels), or mitochondrial porins, formando un posible túnel de Ca²⁺ hacia la mitocondria.
La proteína integral de la membrana del RE, protrudina, forma una interfaz tripartita entre el RE, el endosoma y los microtúbulos mediante sus múltiples superficies de interacción. La protrudina se une directamente a las membranas del RE y de los endosomas, así como a la proteína motora kinesina.
Dominios del retículo endoplasmático
El retículo endoplasmático tiene zonas que se diferencian por su estructura y funciones, no se distribuyen de forma homogénea en todo el RE, sino que se limitan a distintas subregiones (o dominios), e incluyen: la envoltura nuclear (EN), el retículo Rugoso (RER), el retículo Liso (REL) y las regiones o dominios diferenciados entre el RE y otros orgánulos, conocidos como sitios de contacto de membrana (MCS).
Además se describen Nanodominios funcionales a lo largo de los túbulos, formados por alternancias y agrupamientos de diferentes moléculas con diferentes funciones.
Retículo endoplasmático rugoso
El retículo endoplasmático rugoso (RER), recibe este nombre debido a los numerosos ribosomas, adheridos del lado del citosol de su membrana (hemimembrana citosólica), mediante sus subunidades mayores con coeficiente de sedimentación de 60 S.
El RER tiene unos sáculos interconectados de aspecto redondeado, cuyo interior se conoce como luz del retículo o lumen, donde caen las proteínas sintetizadas por el ribosoma. Está muy desarrollado en las células que por su función, deben realizar una activa labor de síntesis, como las células hepáticas o las células del páncreas.
Retículo endoplasmático liso
El retículo endoplásmico liso (REL) no presenta ribosomas adheridos en su estructura. El (smooth S-ER en inglés) incluye las áreas libres de ribosomas del RE transicional, así como zonas de contacto con otras membranas de orgánulos. Este RE periférico interactúa y modula la mayoría de los demás orgánulos intracelulares. Este sistema periférico o "liso" consiste casi exclusivamente de túbulos con densidades variables,
Se encuentran formas más grandes y homogéneas del SER en células especializadas: en las células suprarrenales que secretan grandes cantidades de esteroidess, en las células musculares (como sarcoplasmatico) y en las células hepáticas que producen grandes cantidades de enzimas para la desintoxicación.
Entre sus funciones principales el SER participa en: el metabolismo de lípidos, el almacenamiento de calcio y la desintoxicación de drogas. Debido a esta última función es muy abundante en hepatocitos y aumenta con la ingesta de sustancias tóxicas como el alcohol.
En las células musculares lisas y estriadas se encontraron una forma especializada de retículo endoplásmico liso conocida como retículo sarcoplásmico el cual es un importante almacén del calcio que se utiliza en el proceso de contracción muscular.
En el retículo endoplasmático liso también se sintetizan lípidos como los triacilgliceroles que serán almacenados en el propio retículo o en gotas lipídicas citosólicas. Este proceso es muy activo en los adipocitos, células que almacenan grasa, con dos funciones: reserva alimenticia y aislamiento térmico. También es el principal responsable de la síntesis de la parte lipídica de las lipoproteínas, de la producción de hormonas esteroideas y de ácidos biliares.
Funciones
- Biosíntesis proteica: El ARN mensajero proviene de la transcripción del ADN nuclear y es su imagen especular. Al llegar al retículo endoplasmático, se fija a unas estructuras específicas llamadas ribosomas, adheridas al retículo endoplasmático, gracias a las riboforinas. Allí participa en la síntesis de proteínas, determinando el orden en que se unirán los aminoácidos. La información está codificada en forma de tripletes: cada tres bases constituyen un codón que determina un aminoácido. Las reglas de correspondencia entre codones y aminoácidos constituyen el código genético. Los aminoácidos son enviados por el ARN de transferencia, específico para cada uno de ellos, y son trasportados hasta el ARN mensajero, donde se aparean el codón de este y el anticodón del ARN de transferencia, por complementar de bases, y de esta forma se sitúan en la posición que les corresponde. Una vez finalizada la síntesis de una proteína, el ARN mensajero queda libre y puede ser leído de nuevo. De hecho, es muy frecuente que antes de que finalice una proteína ya está comenzando otra, con lo cual, una misma molécula de ARN mensajero, está siendo utilizada por varios ribosomas simultáneamente.
- Metabolismo de lípidos: Dado que no tiene ribosomas, en el retículo endoplasmático liso no se sintetizan proteínas. Pero tiene un papel esencial en la síntesis de lípidos de la membrana plasmática, colesterol y derivados de este, como los ácidos biliares o las hormonas esteroideas.
- Desintoxicación: Es un proceso que se lleva a cabo principalmente en las células del hígado y que consiste en la inactivación de productos tóxicos como drogas, medicamentos o los propios productos del metabolismo celular, por ser liposolubles (hepatocitos).
- Glicosilación: Son reacciones de transferencia de un oligosacárido a las proteínas sintetizadas. Se realiza en la membrana del retículo endoplasmático. De este modo, la proteína sintetizada se transforma en una proteína periférica externa del glucocálix en la reproducción de lisosomas.
- Desfosforilación de la glucosa-6 fosfato.- La glucosa generalmente se guarda como glucógeno, básicamente en el hígado. Este órgano es el principal encargado de administrar glucosa a la sangre, debido al control realizado por las hormonas glucagón e insulina. El desbasamiento del glucógeno produce glucosa-6-fosfato que no puede cruzar las películas y de esta manera no puede salir de las células. La glucosa 6-fosfatasa se encarga de disponer de ese depósito de fosfato, permitiendo que la glucosa sea transportada a la célula exterior.
- Reservorio intracelular de calcio.- Las cisternas del retículo endoplásmico liso también están especializadas en el secuestro y almacenamiento de calcio del citosol, gracias a las bombas de calcio ubicadas en sus membranas. La concentración de ion Ca2+ dentro del retículo está en el orden milimolar (mM,1 × 10-3), mientras que en el citosol su concentración es nanomolar (nM),1 × 10-9). Este calcio puede emerger masivamente en respuesta a señales extra o intracelulares a través de cascadas de segundo mensajero, y desencadenar respuestas celulares tales como exocitosis. Otro ejemplo notable es el retículo sarcoplásmico (un nombre que recibe el retículo endoplasmático liso en las células musculares) que secuestra el calcio a través de una bomba de calcio en sus membranas. La secuenciación y la salida de calcio del retículo sarcoplásmico se produce en cada ciclo de contracción de la célula muscular.
- Acumulación de productos.- El retículo almacena una gran cantidad de sustancias en el espacio cisternal o lumen.
- Como por ejemplo:
- -Las proteínas que sintetizan sustancias que se modificarán posteriormente. Las mismas que se almacenan temporalmente en el retículo hasta que cumplan con su objetivo final.
- -Existen otro tipo de proteínas que son residentes del retículo es decir nunca lo dejan. Estas proteínas tienen una secuencia de aminoácidos que las unen al retículo. Por lo que a pesar de que escapen del retículo, volverán a ser receptadas.
Función del retículo endoplasmático en la síntesis de proteínas
La mayoría de las células son capaces de secretar proteínas de alto peso molecular hacia el exterior. En los animales las proteínas sintetizadas aseguran funciones muy diversas. Varios compartimientos intracelulares especializados están implicados en los procesos de secreción de proteínas, y el primero de ellos es el retículo endoplasmático.
Un estudio científico de 2013 muestra hallazgos que respaldan un modelo en el que una función secretora no canónica está coordinada por la función COPI en células de mamíferos bajo el agotamiento de Sar1 (A+B), como una alternativa al modelo vesicular clásico dependiente de COPII. Por lo tanto, a partir de nuestros datos, es evidente que pueden surgir compartimentos de exportación no canónicos a expensas de los clásicos, para respaldar el transporte de una serie de proteínas que se sintetizan en el retículo endoplasmático sin pasar por la función de COPII.
Biogénesis del retículo endoplasmático
El retículo endoplásmico liso y el retículo rugoso pierden membrana de manera constante, debido a la formación de vacuolas de secreción, por lo que necesitan regenerarse constantemente.
Las proteínas de la membrana del retículo endoplásmico rugoso, son fabricadas por los ribosomas adheridos a ella.
Importancia clínica
El aumento de estrés por encima de los niveles fisiológicos en el retículo endoplasmático de células β pancreáticas altera los niveles normales de secreción de insulina, pudiendo derivar en el desarrollo de hiperinsulinemia y, en consecuencia, a la resistencia periférica a esta hormona; la cual está asociada con obesidad en humanos. Ensayos clínicos sugieren la relación causal entre el aumento en la secreción de insulina inducido por la obesidad y la resistencia periférica a la misma.
Anomalías en la actividad del factor de transcripción XBP1 (Proteína de Unión a X Box1) aumentan la respuesta del estrés en el retículo RE, lo cual aumenta la susceptibilidad a los procesos inflamatorios en diferentes tipos celulares. Este hecho se ha visto en ocasiones relacionado con el desarrollo de Alzheimer, así como con enfermedades inflamatorias intestinales tales como la enfermedad de Crohn.
La respuesta a proteínas desplegadas (UPR) es una respuesta celular al estrés en relación con el RE. La UPR es activada en respuesta a la acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas en el lumen de este orgánulo. Esta respuesta restaura la homeostasis celular mediante la detención de la traducción proteica, degradando aquellas proteínas mal plegadas, a la vez que activando las vías de señalización que conducen al aumento de la producción de chaperonas, proteínas implicadas en el plegamiento de proteínas. El aumento de la activación de forma sostenida de la UPR ha sido relacionada con enfermedades priónicas; enfermedades degenerativas relacionadas con el plegamiento de proteínas priónicas, así como con otras enfermedades neurodegenerativas. Por tanto, la inhibición de esta respuesta celular frente al estrés en el RE podría ser una vía para el tratamiento de dichas afecciones.
