Buprenorfina

La buprenorfina fue sintetizada en 1966 por los químicos John Lewis y Kenneth Bentley en los laboratorios Reckitt & Colman, en el Reino Unido, durante un programa de investigación cuyo objetivo era desarrollar un analgésico opioide con menor riesgo de dependencia y depresión respiratoria que la morfina y otros opioides disponibles en ese momento. Los primeros estudios clínicos comenzaron a inicios de la década de 1970, demostrando su eficacia como analgésico y un perfil farmacológico diferente al de los agonistas opioides completos.​

En 1978, la buprenorfina fue comercializada por primera vez en el Reino Unido como una solución inyectable para el tratamiento del dolor moderado a intenso bajo el nombre comercial Temgesic. Posteriormente, en 1981, fue introducida en los Estados Unidos por Reckitt & Colman como analgésico inyectable con el nombre comercial Buprenex®. ​

Durante las décadas de 1980 y 1990, diversos estudios clínicos demostraron que la buprenorfina también era eficaz para el tratamiento de la dependencia a opioides, al reducir los síntomas de abstinencia y el deseo de consumo. Estos hallazgos condujeron al desarrollo de formulaciones sublinguales destinadas específicamente al tratamiento del trastorno por consumo de opioides. En 1995, Francia se convirtió en el primer país en aprobar la buprenorfina sublingual para esta indicación. ​

En 2002, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó las formulaciones sublinguales de buprenorfina (Subutex®) y de buprenorfina combinada con naloxona (Suboxone®) para el tratamiento de la dependencia a opioides. Desde entonces, se han desarrollado nuevas formulaciones, como películas sublinguales, implantes, inyecciones de liberación prolongada y parches transdérmicos, ampliando sus aplicaciones tanto en el manejo del dolor como en el tratamiento del trastorno por consumo de opioides.​

La buprenorfina es un opioide semisintético obtenido a partir de la tebaína, un alcaloide natural del opio perteneciente a la familia de los derivados morfínicos. La síntesis comprende una serie de modificaciones químicas sobre la estructura de la tebaína con el objetivo de obtener un compuesto con elevada actividad analgésica y un perfil farmacológico diferente al de los agonistas opioides completos. El proceso inicia con una reacción de cicloadición de Diels–Alder entre la tebaína y metil vinil cetona, mediante la cual se obtiene un derivado de la oripavina. Posteriormente, el intermediario es sometido a reacciones sucesivas de reducción del grupo cetona, sustitución nucleofílica y transformación de grupos funcionales para generar un alcohol terciario ​

Vías de administración

La administración de este fármaco se realiza mediante vía parenteral(intravenosa e intramuscular), transmucosa oral (sublingual y bucal), transdérmica y subcutánea de liberación prolongada. Sus formas farmacéuticas incluyen

Solución inyectable: Ampollas para administración intravenosa e intramuscular, usadas para analgesi aguda y anestesiología

Tabletas sublinguales: Formulación monocomponente o combinada con naloxona, usada para analgesia y en el tratamiento de la depende a opioides

Película sublingual/bucal: Láminas poliméricas solubles de absorción transmucosa bucal o sublingual

Parche transdérmico: sistemas matriciales indicados para la liberación continua de dosis bajas en el manejo del dolor crónico

Solución/inyección subcutánea de liberación prolongada: formulación inyectable de depósito subcutáneo de liberación mensual o semanal para el trastorno por uso de opioides ​

Absorción

La liberación de la buprenorfina depende de la vía de administración. En los parches transdérmicos, el principio activo se libera de manera continua y controlada desde la matriz o reservorio del parche hacia la superficie de la piel, manteniendo una velocidad de liberación prácticamente constante durante el período de uso. En la administración mediante parches transdérmicos, la buprenorfina atraviesa el estrato córneo y difunde hacia la circulación sistémica de forma lenta y sostenida, alcanzando concentraciones plasmáticas cercanas al estado estable entre 48 y 72 horas después de la aplicación ​

La absorción también varía según la vía de administración. Tras la administración sublingual, la biodisponibilidad es de aproximadamente 30–50 %, ya que una fracción del fármaco evita el metabolismo de primer paso hepático, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre 60 y 90 minutos. En las formulaciones sublinguales y bucales, la liberación ocurre rápidamente al disolverse el comprimido o la película en la mucosa oral, mientras que en las formulaciones inyectables el fármaco se encuentra disponible de forma inmediata para su distribución sistémica​

Distribución

La buprenorfina presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas, de aproximadamente 96%, principalmente a la α- y β-globulina y en menor proporción, a la albúmina, lo que limita la fracción libre disponible en la circulación(9). Debido a su alta liposolubilidad, el fármaco se distribuye en los tejidos y atraviesa la barrera hematoencefálica, donde ejerce su acción sobre los receptores opioides del sistema nervioso central.​

La buprenorfina atraviesa la placenta por difusión pasiva gracias a su bajo peso molecular y a la lipofilia. Sin embargo, puede retener gran parte del fármaco, actuando como un dispositivo y limitando la cantidad enviada al torrente sanguíneo fetal (menos del 10% de la dosis perfundida). El estudio también demostró que la enzima CYP19 (aromatasa) es la responsable de metabolizar buprenorfina en norbuprenorfina a partir de la semana 17 de gestación. Por otro lado, la tasa de transferencia de este fármaco, no varía de forma significativa entre el segundo trimestre tardío y el término del embarazo. ​

Metabolismo y metabolitos

La buprenorfina se metaboliza principalmente en el hígado mediante las enzimas del citocromo P450, especialmente CYP3A4 y, en menor medida, CYP2C8, a través de una reacción de N-desalquilación que da origen a norbuprenorfina, su principal metabolito activo. La norbuprenorfina conserva actividad farmacológica como agonista de los receptores opioides; sin embargo, debido a su escasa capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, contribuye de forma limitada a los efectos analgésicos y terapéuticos de la buprenorfina. (12)

Tanto la buprenorfina como la norbuprenorfina experimentan reacciones de glucuronidación catalizadas principalmente por las enzimas UGT1A1, UGT1A3 y UGT2B7, formando los metabolitos inactivos buprenorfina-3-glucurónido y norbuprenorfina-3-glucurónido. ​

Excreción

La buprenorfina se elimina en forma de metabolitos tras su biotransformación hepática. Aproximadamente el 70 % de la dosis administrada se excreta por las heces a través de la bilis, mientras que alrededor del 30 % se elimina por la orina, como metabolitos conjugados con ácido glucurónico. Menos del 1 % del fármaco se excreta sin cambios en la orina.(14)

La semivida de eliminación varía según la vía de administración, generalmente entre 24 y 42 horas, mientras que la de su principal metabolito, la norbuprenorfina, oscila entre 30 y 40 horas. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas y a la distribución tisular, la eliminación del fármaco es lenta. En pacientes con insuficiencia hepática aumenta la vida media, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis o realizar un seguimiento clínico más estrecho.​

Mecanismo de acción

Actúa como un agonista parcial de alta afinidad en los receptores opioides μ (mu), cuya activación produce analgesia supraespinal y espinal, sedación, euforia moderada, depresión respiratoria, miosis y disminución de la motilidad gastrointestinal. También, posee actividad como antagonista receptores κ (kappa) y agonista débil de los receptores δ (delta) y de tipo ORL-1 (nociceptina). ​

La actividad agonista de la buprenorfina sobre la depresión respiratoria y la euforia alcanza una meseta a dosis terapéuticas elevadas, limitando significativamente el riesgo de letalidad por sobredosis aislada, a diferencia de los agonistas totales (ej. morfina, fentanilo).Es un antagonista competitivo de los agonistas totales en los receptores mu. ​

Interacciones

Dolor crónico oncológico

La buprenorfina está indicada para dolor crónico moderado a severo, como en el dolor Oncológico, indicado para el control del dolor derivado de procesos neoplásicos(tumores sólidos, metástasis óseas, cáncer pancreático, invasión tumoral de plexos nerviosos) y dolor posquimioterapia (neuropatía inducida por quimioterapia). Con respecto a la respuesta al tratamiento, se estima que del 70% al 90% de los pacientes logran un control adecuado del dolor tras la titulación de buprenorfina, además presentan menores niveles de estreñimiento e inclinación a la tolerancia que con morfina.​ Por otra parte, ha tenido un gran impacto renal, ya que en pacientes con cáncer avanzado y falla renal secundaria, la buprenorfina es altamente tolerada porque sus metabolitos no se acumulan de manera tóxica en los riñones, a diferencia de la morfina.

También se indica que la buprenorfina es tan eficaz como los agonistas mu totales (morfina u oxicodona) para el dolor oncológico, pero con mejor perfil gastrointestinal y menor sedación profunda en ancianos ​

Dolor crónico no oncológico

Así mismo, es una alternativa en el dolor severo no oncológico, para dolores crónicos intensos que no responden a analgésicos no opioides o a opioides menores, como el dolor musculoesquelético (osteoartritis grave de rodilla o cadera, lumbalgia crónica, estenosis espinal) y en el dolor neuropático(neuropatía diabética dolorosa, neuralgia posherpética).​ En estos casos, se administra predominantemente en sistemas de liberación transdérmica (parches), disponible en presentaciones de 35, 52.5 y 70 ug/h administrados cada 96 horas o parches semanales de 5, 10 y 20 ug/h).

En el paciente se muestra reducciones significativas en la numérica del dolor mantenidas hasta por 36 meses sin necesidad de incremento desmedidos de dosis, es decir tiene una baja tolerancia analgesica. También hay mayor adherencia al tratamiento al requerir cambios de parche semanalmente, mejorando la calidad del sueño y la capacidad de realizar actividades cotidianas.​

Frente a tramadol y codeína, la buprenorfina transdérmica mostró mayor persistencia y satisfacción del paciente a los 6 y 12 meses. Además, la buprenorfina no incrementa el riesgo de convulsiones y tampoco interviene de forma marcada con el riesgo de caudal en adultos mayores. También, la buprenorfina ha demostrado una eficacia superior a la morfina en dolores de tipo neuropático, por su alta actividad antinociceptiva sobre receptores delta y kappa. ​

Analgesia postoperatoria

La buprenorfina también se usa en dolor agudo e intenso, como el dolor  postoperatorio, como en procedimientos ortopédicos mayores(artroplastia total de cadera o rodilla), cirugía abdominal, torácica y ginecológica mayor. Está disponible en solución inyectable (vía intramuscular o intravenosa) y tabletas sublinguales.​

En el paciente proporciona un periodo de alivio prolongado (promedio de 8 a 12 horas tras dosis epidural o sublingual). También se evidencia frente al fentanilo y morfina IV, la buprenorfina, redujo de manera más efectiva la intensidad del dolor posquirúrgico con una tasa menor de depresión respiratoria gracias al efecto techo​

Trastorno por consumo de opioides​

El uso de buprenorfina se aprueba (sola o en combinación fija con naloxona) dentro de programas médicos para el abordaje de la adicción a narcóticos. Se utiliza en el tratamiento de mantenimiento y desintoxicación, indicada en pacientes con trastorno por consumo de opioides. También hay formulaciones sublinguales de buprenorfina con naloxona, diseñadas para disuadir el uso indebido por vía parenteral (intravenosa), ya que la naloxona precipita síntomas de abstinencia si el medicamento se inyecta, pero no bloquea la buprenorfina cuando se consume correctamente por vía sublingual. ​

Síndrome de abstinencia

Activa los receptores μ para aliviar los síntomas de abstinencia (dolor, ansiedad, sudoración, náuseas, diarrea, insomnio, y deseo intenso de consumir opioides), pero no produce la euforia intensa de los agonistas totales como la morfina o el fentanilo.​

Ensayos clínicos comparativos demuestran que tanto la buprenorfina como la metadona son igualmente eficaces para mitigar la intensidad del síndrome de abstinencia agudo por opioides (como heroína o fentanilo). Además, se indica que los síntomas de abstinencia suelen resolverse de forma más rápida bajo el esquema con buprenorfina que con metadona, facilitando transiciones más breves en programas de desintoxicación. También genera un síndrome de abstinencia menos severo e intenso que el provocado por la suspensión repentina de la metadona, ya que la buprenorfina tiene una cinética de disociación lenta del receptor mu opioide y su prolongada vida media. ​

La frecuencia de los eventos reportados en la farmacovigilancia poscomercialización y ensayos clínicos, se clasifica según los criterios internacionales del consejo de organizaciones internacionales de la ciencias médicas (CIOMS):

• Muy frecuentes (>10%)
• Frecuentes (>1% a <10%)
• Poco frecuentes (>0,1% a <1%)
• Raros (>0,01% a <0,1%)
• Muy raros (<0,01%)

Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la buprenorfina o a cualquier componente del vehículo formulación(riesgo de anafilaxia). Así mismo, no debe administrarse en personas con depresión respiratoria preexistente, contraindicada en pacientes con depresión respiratoria grave, asma bronquial aguda sin equipo de reanimación. ​

También existen interacciones con depresores del sistema nervioso central, como benzodiazepinas, barbitúricos o alcohol que incrementa drásticamente el riesgo de depresión respiratoria severa, coma y colapso cardiovascular fatal. Debe evitarse en pacientes con íleo paralítico o cuadros obstructivos mecánicos agudos. En personas con insuficiencia hepática moderada a grave, se requiere ajuste de dosis por la alteración del metabolismo hepático (CYP3A4 y UGT1A1). Además, debe haber precaución durante el embarazo y lactancia, en pacientes con miastenia gravis. ​

A pesar del efecto techo sobre la depresión respiratoria en dosis puras, la sobredosis puede manifestarse con somnolencia extrema, miosis, hipotensión y bradipnea profunda, sobre todo en politoxicomanía (combinación con sedantes). En su manejo, debido a la lenta disociación del receptor μ, la reversión con naloxona requiere dosis sustancialmente superiores a las estándar (ej. > 2–4 mg) o infusiones continuas prolongadas junto con soporte ventilatorio invasivo o no invasivo.​ ​

Los ancianos presentan mayor vulnerabilidad a los efectos sobre el SNC, generando sedación, mareos y somnolencia, aumentando el riesgo de caídas y fracturas. (28) Además hay cambios farmacocinéticos por la edad, causa disminución en la masa muscular, agua corporal, aclaramiento hepático lento que puede prolongar su vida media, sin embargo, no requiere ajustes drásticos en insuficiencia renal. También, puede haber disfunción cognitiva y demencia.​

Atraviesa la barrera placentaria, pero la transferencia neta al feto es reducida (menor al 10% de la dosis materna). Puede causar síndrome de abstinencia neonatal, aunque suele ser más leve, de inicio más tardío y de menor duración que el causado por la metadona.​

Se utiliza como tratamiento de primera línea en el trastorno por consumo de opioides. Tanto la monoterapia como la combinación con naloxona, se consideran seguras bajo supervisión médica, no incrementa el riesgo de malformaciones neonatales.​

Su uso está indicado en adolescentes (>12- 16 años) para el tratamiento de dolor severo o TCO(trastorno por consumo de opioides). En lactantes y niños pequeños solo se utiliza en cuidados intensivos pediátricos. Por otro lado, debido a la alta afinidad  de la buprenorfina por el receptor mu, una ingestión accidental de tabletas genera un riesgo de depresión respiratoria en niños tolerantes. También existe una dificultad en la reversión con la naloxona, ya que se requiere dosis más repetidas y elevadas de naloxona, en la sobredosis accidental pediátrica.​

Sus indicaciones principales, son el dolor agudo postoperatorio (ej. ovariohisterectomía, procedimientos ortopédicos y analgesia multimodal preventiva. Genera una analgesia profunda y duradera sin producir depresión cardiovascular ni alteraciones marcadas en la presión arterial. Tiene formulaciones de alta concentración, donde existen preparaciones específicas (preparaciones de liberación sostenida) que otorgan analgesia continua por 24–72 horas, disminuyendo el estrés por inmovilización en pacientes veterinarios.​

Se ha usado en el control acelerado de los síntomas de abstinencia a opioides de vida media corta/larga en entorno hospitalario. También, se ha utilizado como coadyuvante en anestesia regional, administrandose por vía perineural adicionada a anestésicos locales para prolongar la duración del bloqueo nervioso periférico. Por otra parte, su actividad moduladora sobre el receptor K (Kappa) ha generado interés en la investigación clínica para el tratamiento de trastornos psiquiátricos refractarios, especialmente en la depresión mayor. Por último, se ha usado en reducir las conductas compulsivas, donde se combina con naltrexona para mitigar el consumo compulsivo en dependencia a cocaína o alcohol.​

La buprenorfina tiene un efecto de techo en su respuesta farmacológica, ya que es un agonista parcial de los receptores opioides mu y tiene una afinidad muy alta por ellos. Esto genera un efecto opioide limitado, es decir, al aumentar la dosis no produce un incremento de la depresión respiratoria, ni de euforia, entonces reduce el riesgo de una sobredosis mortal en comparación con los opioides completos. Sin embargo, puede causar una dependencia física, así como, la suspensión brusca del fármaco conlleva un síndrome de abstinencia, pero más leve que los opioides de acción completa, por eso es que es uno de los medicamentos de elección para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides, porque reduce el “craving”, que es el deseo intenso de consumir la sustancia.​