Agomelatin (v Česku např. pod obchodním názvem Valdoxan) je atypické antidepresivum používané k léčbě deprese. Podle závěrů výzkumů je podobně účinný jako mnoho jiných antidepresiv, a nezdá se být lepší než jiná antidepresiva.
Časté nežádoucí účinky zahrnují zvýšení tělesné hmotnosti, pocit únavy, problémy s játry, nevolnost, bolesti hlavy a úzkost. Vzhledem k potenciálním problémům s játry se doporučuje provádět krevní testy. Nasazení léku u lidí s demencí nebo starších 75 let se nedoporučuje. Existuje předběžný důkaz, že může mít méně vedlejších účinků než některá jiná antidepresiva. Působí tak, že stimuluje receptory melatoninu a blokuje receptory serotoninu.
Agomelatin byl schválen pro lékařské účely v Evropě v roce 2009 a v Austrálii v roce 2010. Jeho použití není schváleno ve Spojených státech a úsilí o schválení bylo ukončeno v roce 2011. Byl vyvinut farmaceutickou společností Servier.
Lékařské použití
Depresivní porucha
Agomelatin se používá k léčbě depresivních epizod u dospělých lidí v Evropě. Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií pro zkoumání krátkodobé účinnosti agomelatinu při depresivních poruchách. Na konci léčby byla prokázána významná účinnost v šesti z deseti krátkodobých placebem kontrolovaných studií. Dvě studie byly považovány za „neúspěšné“, neboť se výsledky neodlišovaly od placeba. Ve všech pozitivních placebem kontrolovaných studiích byla také pozorována účinnost u závažněji depresivních pacientů. Udržení antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Jedna metaanalýza zjistila, že agomelatin je stejně účinný jako standardní antidepresiva.
Meta-analýza zjistila, že agomelatin je účinný při léčbě těžké deprese. Jeho antidepresivní účinek je větší u závažnější deprese. Kontrolované studie u lidí ukázaly, že agomelatin je přinejmenším stejně účinný jako antidepresiva SSRI paroxetin, sertralin, escitalopram a fluoxetin při léčbě deprese. Meta-studie z roku 2018 srovnávající 21 antidepresiv udává, že agomelatin byl jedním z více tolerovatelných, přesto účinných antidepresiv.
Soubor výzkumu agomelatinu však byl zásadně ovlivněn zkreslením publikací, což vedlo k analýzám, které zohledňují jak publikované, tak nepublikované studie. Podle přehledu z roku 2013 se nezdá, že by agomelatin poskytoval výhodu v účinnosti oproti jiným antidepresivům při léčbě akutní fáze závažné deprese.
Použití ve zvláštních populacích
Přípravek se nedoporučuje podávat dětem a mladistvým mladším 18 let vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. K dispozici jsou pouze omezené údaje o použití u osob ve věku 75 let nebo starších, s velkými depresivními epizodami.
Nedoporučuje se během těhotenství nebo kojení.
Kontraindikace
Agomelatin je kontraindikován u pacientů s poškozením ledvin nebo jater. Podle informací zveřejněných společností Servier v roce 2012 byly pokyny pro sledování pacientů léčených přípravkem Valdoxan upraveny ve shodě s Evropskou agenturou pro léčivé přípravky. Vzhledem k tomu, že někteří pacienti mohou během léčby přípravkem Valdoxan zaznamenat zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi, lékaři musí provést laboratorní testy, aby zjistili, zda játra správně fungují na začátku léčby a poté pravidelně během léčby, a následně se rozhodnou, zda budou pokračovat nebo ne. U pacientů se závažným poškozením ledvin nebyly pozorovány žádné relevantní změny farmakokinetických parametrů agomelatinu. K dispozici jsou však pouze omezené klinické údaje o jeho použití u depresivních pacientů se závažným nebo středně závažným poškozením ledvin s těžkými depresivními epizodami. Proto je třeba při předepisování agomelatinu těmto pacientům postupovat opatrně.
Vedlejší účinky
U zdravých dobrovolníků agomelatin nemění pozornost ani paměť. U depresivních pacientů léčba lékem zvýšila spánek s NREM spánek bez modifikace množství REM (Rapid Eye Movement) nebo REM latence. Agomelatin také vyvolal postup doby nástupu spánku a minimální tepové frekvence. Od prvního týdne léčby se významně zlepšil nástup spánku a kvalita spánku, dle hodnocení pacienty.
Zdá se, že agomelatin způsobuje méně sexuálních vedlejších účinků a účinků přerušení léčby než paroxetin. Časté nežádoucí účinky (1–10 %):
- Hyperhydróza (nadměrné pocení, které není úměrné okolní teplotě)
- Bolest břicha
- Nevolnost
- Zvracení
- Průjem
- Zácpa
- Bolesti zad
- Únava
- Bolest hlavy
- Závrať
- Somnolence
- Nespavost
- Migréna
- Úzkost
Méně časté (0,1–1 %) nežádoucí účinky:
- Paraestézie (abnormální pocity (např. Svědění, pálení, brnění atd.) V důsledku poruchy periferních nervů)
- Rozmazané vidění
- Ekzém
- Pruritus (svědění)
- Urticaria
- Psychomotorická agitace
- Dráždivost
- Psychomotorická agitace
- Agresivita
- Noční můry
- Abnormální sny
Vzácné (0,01–0,1 %) nežádoucí účinky:
- Mánie
- Hypománie
- Sebevražedné myšlenky
- Sebevražedné chování
- Halucinace
- Selhání jater
- Žloutenka
- Erytematická vyrážka
- Oční edém a angioedém
Závislost a stažení
Při přerušení léčby není nutné postupné snižování dávky. Agomelatin nemá žádný potenciál zneužití měřený ve studiích zdravých dobrovolníků.
Předávkování
Očekává se, že agomelatin bude při předávkování relativně bezpečný.
Interakce
Agomelatin je substrátem CYP1A2, CYP2C9 a CYP2C19. Existuje také možnost interakce agomelatinu s alkoholem, se zvýšeným rizikem hepatotoxicity.
Chemie
Historie
Agomelatin byl objeven a vyvinut Evropskou farmaceutickou společností Servier Laboratories Ltd. Společnost Servier pokračovala ve vývoji léků a prováděla studie fáze III v Evropské unii.
V březnu 2005 společnost Servier předložila agomelatin Evropské agentuře pro léčivé přípravky (EMA) pod obchodními názvy Valdoxan a Thymanax. Dne 27. července 2006 Komise pro léčivé přípravy určené lidem (CHMP) agentury EMA doporučil zamítnutí registrace. Hlavní obava byla, že účinnost nebyla dostatečně prokázána, zatímco u vedlejších účinků nebyly žádné zvláštní obavy. V září 2007 společnost Servier podala EMA novou žádost.
V březnu 2006 oznámila společnost Servier, že prodala práva na prodej agomelatinu ve Spojených státech společnosti Novartis. To podstoupilo několik fází III klinické zkoušky v USA, a do října 2011 Novartis evidoval lék jako plánovaný k podání FDA ne dříve než v roce 2012. Vývoj na americkém trhu byl však přerušen v říjnu 2011, kdy byly k dispozici výsledky z posledních zkoušek.
V únoru 2009 obdržel souhlas EMA pro Evropskou unii a schválení TGA pro Austrálii v srpnu 2010.
Výzkum
Agomelatin je vyvíjen společností Servier pro léčbu generalizované úzkostné poruchy a pro tuto indikaci dosáhl klinických studií fáze III, ale v srpnu 2017 společnost Servier oznámila, že vývoj této indikace je v současné době pozastaven.
Agomelatin je také studován na jeho účinky na regulaci spánku..Studie uvádějí různá zlepšení celkové kvality spánkových metrik, stejně jako přínosy u poruch cirkadiánního rytmu. Bylo zjištěno, že je účinnější než placebo při léčbě generalizované úzkostné poruchy. Přezkoumání z roku 2015 nenavrhlo žádná doporučení agomelatinu na podporu nebo proti jeho použití k léčbě jedinců se sezónní afektivní poruchou.