Donepezil

Donepezilin yaradılmasına aparan tədqiqatlar 1983-cü ildə Eisai şirkətinin Tsukuba laboratoriyalarında, Haçiro Suqimotonun rəhbərlik etdiyi qrupda başlanmışdır. Qrup asetilxolinesterazanın inhibitorlarını axtararkən əvvəlcə piperidin törəmələrini, sonra isə indanon nüvəsi ilə benzilpiperidin fraqmentini birləşdirən birləşmələr sırasını sintez etmiş, bu sıradan E2020 kodlu maddə ən əlverişli fəallıq və seçicilik nisbətini göstərmişdir.

Amerika Birləşmiş Ştatlarının Ərzaq və Dərman İdarəsi (FDA) preparatı 1996-cı ilin dekabrında 5 mq və 10 mq-lıq tabletlər şəklində təsdiqləmişdir; təsdiq sənədində göstəriş Altsheymer tipli yüngül və orta dərəcəli demensiya kimi verilmişdir. Sonrakı illərdə göstəriş genişləndirilərək ağır dərəcəli demensiyanı da əhatə etmiş, 2010-cu ildə uzadılmış sərbəstləşmə profilinə malik 23 mq-lıq tablet, 2022-ci ildə isə həftədə bir dəfə tətbiq olunan transdermal sistem qeydiyyata alınmışdır. 2014-cü ildə donepezil və memantinin sabit dozalı birləşməsi orta və ağır dərəcəli Altsheymer demensiyası üçün təsdiqlənmişdir.

Altsheymer xəstəliyində beyin qabığında və digər sahələrdə xolinergik neyronların itkisi müşahidə olunur, bu isə asetilxolinin miqdarının azalması ilə nəticələnir. Donepezil asetilxolinesterazanı seçici və dönər şəkildə inhibə edərək asetilxolinin hidrolizini ləngidir, nəticədə xolinergik sinapslarda mediatorun konsentrasiyası artır.

Preparat asetilxolinesterazanı, əsasən mərkəzi sinir sistemindən kənarda rast gəlinən butirilxolinesterazaya nisbətən mindən çox dəfə güclü inhibə edir. Klinik tədqiqatlarda gündə bir dəfə 5 mq və 10 mq doza eritrosit membranlarında ölçülən asetilxolinesteraza fəallığını müvafiq olaraq 63,6% və 77,3% azaltmışdır.

Xolinergik təsirdən başqa, donepezilin siqma-1 reseptorunun güclü aqonisti olduğu (Ki = 14,6 nmol/l) müəyyən edilmiş və heyvan modellərində müşahidə olunan antiamnestik təsirin bir hissəsi bu mexanizmlə izah edilmişdir.

Donepezil ağızdan qəbul edildikdə yaxşı sorulur, nisbi biomənimsənilməsi 100%-ə yaxındır və qidalanma sorulmanın nə sürətinə, nə də həcminə təsir göstərir. Maksimal plazma konsentrasiyası 3-4 saat ərzində yaranır, farmakokinetika 1-10 mq doza intervalında xəttidir.

Maddə plazma zülalları ilə təxminən 96% birləşir; bu birləşmə əsasən albuminlərlə (təqribən 75%) və alfa-1-turş qlikoproteinlə (təqribən 21%) baş verir. Sabit vəziyyətdə paylanma həcmi 12-16 l/kq, orta görünən plazma klirensi 0,13-0,19 l/saat/kq təşkil edir. Təkrarlanan qəbul zamanı plazmada 4-7 dəfə yığılma müşahidə olunur və sabit vəziyyət təqribən 15 gün ərzində yaranır.

Eliminasiya yarımdövrü təxminən 70 saatdır, bu da gündə bir dəfə qəbula imkan verir; yaşlı xəstələrdə göstərici daha uzun ola bilər. Donepezil qaraciyərdə sitoxrom P450 sisteminin CYP2D6 və CYP3A4 izoenzimləri vasitəsilə, həmçinin qlükuronlaşma yolu ilə metabolizə olunur. Dörd əsas metaboliti vardır, onlardan ikisi fəaldır. Qəbul edilmiş dozanın təqribən 17%-i dəyişilməmiş şəkildə sidiklə xaric olur.

Donepezil Altsheymer tipli yüngül, orta və ağır dərəcəli demensiyanın simptomatik müalicəsi üçün təsdiqlənmişdir. Preparat xəstəliyi sağaltmır və proqressivləşməni dayandırmır; müalicə fayda vermədikdə dayandırılması tövsiyə olunur.

Effektivliyinə dair dəlillər

2018-ci ildə yenilənmiş Kokran icmalı 24-26 həftəlik müalicə müddətində gündə 10 mq donepezilin plasebo ilə müqayisəsini əsas analiz kimi götürmüş və idrak, ümumi klinik vəziyyət, gündəlik fəaliyyət göstəriciləri üzrə kiçik, lakin statistik əhəmiyyətli üstünlük müəyyən etmişdir. Həyat keyfiyyəti şkalasında fərq tapılmamışdır. Donepezil qəbul edən iştirakçılar müalicəni vaxtından əvvəl daha çox dayandırmış (24%-ə qarşı 20%; nisbi şanslar 1,25; 95% etimad intervalı 1,05-1,50) və ən azı bir arzuolunmaz hadisə daha tez-tez qeydə alınmışdır (72%-ə qarşı 65%; nisbi şanslar 1,59; 95% etimad intervalı 1,31-1,95). 23 mq doza 10 mq ilə müqayisədə effektivlik üstünlüyü göstərməmiş, lakin arzuolunmaz hadisələr və müalicədən imtina halları daha çox olmuşdur.

Yüngül idraki pozğunluq mərhələsində preparatın demensiyaya keçidi ləngitməsi öyrənilmiş, üç illik çoxmərkəzli tədqiqatda üstünlük yalnız ilk 18 ay ərzində müşahidə olunmuş, 36 ay sonunda isə plasebodan fərq qalmamışdır; bu göstəriş üzrə preparat təsdiqlənməmişdir.

Ən çox rast gəlinən əlavə təsirlər preparatın xolinomimetik xassələrindən irəli gəlir: ürəkbulanma, qusma, ishal, iştahanın azalması, yuxu pozğunluğu, əzələ krampları və yorğunluq. Klinik sınaqlarda müalicənin dayandırılmasına ən çox səbəb olan hadisələr ürəkbulanma, ishal və qusma olmuşdur. Bu təsirlər əksər xəstələrdə yüngül keçir və müalicənin ilk həftələrindən sonra azalır; onların tezliyi doza artırıldıqda yüksəlir.

Preparat donepezil hidroxloridə və ya piperidin törəmələrinə qarşı məlum hiperhəssaslıq olduqda əks göstərişdir.

Xolinesteraza inhibitorları sinoatrial və atrioventrikulyar düyünlərə vaqotonik təsir göstərə bilir, bu da bradikardiya və ya keçiricilik blokadası şəklində üzə çıxa bilər; Aricept qəbulu ilə əlaqədar sinkopal epizodlar bildirilmişdir. Preparat həmçinin mədə turşusunun ifrazını artırdığı üçün mədə-bağırsaq xoralarında və qeyri-steroid iltihabəleyhinə vasitələrlə birgə istifadədə ehtiyat tələb olunur. Nadir hallarda qıcolmalar bildirilmişdir, ona görə epilepsiya və ya qıcolmaya meyillilik olduqda müalicə diqqətlə aparılmalıdır. Bronxospazma meyilli xəstələrdə, sidik axarlarının obstruksiyasında və anesteziya zamanı suksinilxolin tipli mioreleksasiyanın güclənməsi ehtimalı nəzərə alınmalıdır.

Müalicə gündə bir dəfə 5 mq doza ilə başlanır; 4-6 həftədən sonra doza gündə bir dəfə 10 mq-a qaldırıla bilər. Orta və ağır dərəcəli demensiyada 10 mq doza ən azı üç ay davam etdirildikdən sonra gündə 23 mq-lıq uzadılmış sərbəstləşmə tableti tətbiq oluna bilər. Tabletlər axşam, yatmazdan əvvəl, qida ilə və ya qidadan asılı olmayaraq qəbul edilir; 23 mq-lıq tablet bölünməməli, əzilməməli və çeynənilməməlidir.

Dərman formaları: 5 mq, 10 mq və 23 mq örtüklü tabletlər, ağızda dağılan 5 mq və 10 mq tabletlər, həmçinin həftədə bir dəfə dəriyə yapışdırılan, gündə 5 mq və ya 10 mq buraxan transdermal sistem.

Donepezil indanon nüvəsinə metilen körpüsü ilə bağlanmış benzilpiperidin fraqmentindən ibarətdir; kimyəvi adı 2-[(1-benzilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on, molekulyar formulu C₂₄H₂₉NO₃, molyar kütləsi təqribən 379,5 q/mol-dur. Dərman preparatlarında rasemat, yəni iki enantiomerin bərabər nisbətli qarışığı şəklində istifadə olunur və adətən hidroxlorid duzu kimi formulə edilir.

Donepezilin molekulyar quruluşu yeni xolinesteraza inhibitorlarının və çoxhədəfli birləşmələrin dizaynında prototip kimi geniş istifadə olunur; benzilpiperidin fraqmentinin fermentin katalitik sahəsi ilə qarşılıqlı təsiri bu işlərin əsasını təşkil edir. Preparatın Levi cisimcikli demensiya, damar mənşəli idraki pozğunluq və digər vəziyyətlərdə tətbiqi araşdırılmışdır, lakin bu göstərişlər üzrə standart müalicə kimi qəbul edilməmişdir.

• Seltzer, Benjamin. "Donepezil: a review". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 1 (3). 2005: 527–536. doi:10.1517/17425255.1.3.527. PMID 16863459.
• Asiri, Yousif A.; Mostafa, Gamal A. E. "Donepezil". Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. 35. 2010: 117–150. doi:10.1016/S1871-5125(10)35003-5. PMID 22469221.

• "Donepezil". MedlinePlus. U.S. National Library of Medicine.
• "Donepezil". StatPearls. National Center for Biotechnology Information.